华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心 于世英

摘要：恶病质是一种以骨骼和内脏肌肉消耗为特征的症状，食欲减退（厌食）可以导致恶病质，很多恶病质患者也常伴随食欲减退的症状。全文就癌症恶病质的定义、分期分类、发病机制、药物干预研究进展进行了综述。

关键词：恶病质、发病机制、药物干预

Abstract：Cachexia was a symptom of skeletal muscle and visceral muscle consumption, which can be caused by anorexia, and many cachexia patients usually accompanied with the symptom of lose their appetite. In this paper, the definition of cancer cachexia, classification, pathogenesis and drug intervention were reviewed.

Keywords：Cachexia, Pathogenesis, Drug Intervention

肿瘤恶病质是恶性肿瘤并发的以骨骼和内脏肌肉消耗为特征的较复杂综合征。恶病质多以食欲减退、厌食、饱胀、体重下降、肌肉萎缩、虚弱、贫血、水肿、低蛋白血症等为临床表现。晚期肿瘤恶病质发生率：消化道肿瘤80%，肺癌、前列腺癌50%，乳腺癌40%。恶病质大多发生在恶性肿瘤晚期，但也可能发生于其早期，恶病质严重影响病人的生存质量，降低机体对药物反应的敏感性与耐受性，也缩短恶性肿瘤病人的生存期，约20%的癌症病人死于肿瘤恶病质^[1-3]。

一 、恶病质概述

1、恶病质定义

Cachexia源于希腊名词kachexia，意为“坏状态”，其在《中华医学全集：英汉医学词典》中的翻译为恶病质。恶病质最初由罗马内科医生Tesimone描述定义^[4]：由慢性、严重、致死疾病引起的与消瘦和萎靡不振相关症状的一种状态。目前比较公认的定义：以持续性的骨骼肌消耗为特征，伴或不伴脂肪组织减少，且不能被常规营养支持治疗完全缓解，逐步导致功能损伤的多因素综合征^[5]。

2、恶病质发病机制

肿瘤恶病质作为一种复杂的与疾病相关的代谢综合症，其发病机制目前研究地并不充分，一般认为肿瘤恶病质是由肿瘤因素、机体因素及相互作用而导致机体厌食，蛋白质、脂肪、糖类代谢紊乱的结果^[6]。近年研究认为恶病质发病机制涉及到四大类因素：一是疾病相关因素产生脂质动员因子（LMF），又名锌-α2-糖蛋白^[7]；二是肿瘤及机制产生的炎性因子，如TNF-α，IL-6，IL-1，急性时相蛋白^[8-10]；三是内分泌代谢异常，胃饥饿素、胰岛素抵抗、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）增高；瘦素、生长激素、睾酮减低^[11]；四是交感神经兴奋，迷走神经功能紊乱。这些因素最终造成：肌球蛋白生成减少，蛋白质水解增加；脂肪生成减少，脂肪分解增加。进一步研究恶病质的分子机制信号传导通路，如NF-κB激活FOXO家族转录因子促进蛋白降解，激活p38和JAK通路导致MAPK级联反应等，不仅深入认识恶病质发病机制，而且还探索到恶病质治疗的新靶点^[1]。

二、恶病质诊断及分期

 1、恶病质诊断标准

（1）      无节食条件下，6个月内体重下降>5%；或

（2）      BMI<20和任何程度的体重下降>2%；或

（3）      四肢骨骼肌量指数符合肌肉减少症标准（男性<7.26kg/㎡，女性<5.45kg/㎡）及任何程度的体重下降>2%^[12]。

2、恶病质分期

肿瘤恶病质分为3个阶段：恶病质早期、恶病质期、难治性恶病质期。

（1）    恶病质早期——体重减轻程度>5%，厌食并伴有代谢改变；

（2）    恶病质期——体重减轻程度>5%或BMI<20合并体重减轻程度>2%或者肌肉减少症合并体重减轻程度>2%，恶病质期的患者常伴有饮食摄入减少或者系统性炎症；

（3）    难治性恶病质期——各种程度的恶病质患者，生活状况差，预期生存期<3个月^[12]。

3、恶病质综合评估

恶病质不仅是体重减轻。恶病质复杂综合征的全面评估，应包括三方面内容：一是身体成份，二是生活质量，三是生理功能^[13]。

（1）身体成份：瘦体重减少是恶病质的主要特点之一。瘦体重检测方法如下：

CT：测量腰骨骼肌指数。男性<55cm男性指数，女性<39cm男性指数；

双能X线吸收法（DEXA）：测量四肢骨骼肌量指数。男性<7.26kg/ m性，女性<5.45 kg/ m²；

生物电阻测量法：测量身体无脂肪块。男性<14.6kg/ m身，女性<11.4 kg/ m体。该方法简便、无创、重复性好。但有液体潴留、巨大肿瘤及肥胖（超重）情况下，测量准确性差。

（2）生理功能：恶病质病人的生理功能评估内容包括：体能状况；手握力测定；起立行走计时测定；6分钟步行测试；体动记录。其中握力是评价肌力的重要指标，握力可有效应用于营养评估，一般以kg为单位，国际标准测量握力的工具是Jamar握力器。

（3）生活质量：生活质量的整体评估采用生活质量评估量表。

（4）其他：恶病质缺乏特异性生物标记物。C反应蛋白（CRP）虽然是非特异性反应蛋白，但被认为是最实用的恶病质生物标志物，CRP 联合体重减少和营养摄入情况能够识别癌症恶病质高风险患者。近期的研究显示 CRP可以独立预测患者QoL，恶病质前期常常出现CRP增高的现象，所以目前CRP>5mg/l已经作为恶病质的重要指标之一。

三、恶病质治疗

肿瘤恶病质常见于晚期进展期肿瘤，但是肿瘤生长的早期阶段恶病质就可能已出现，因此，对恶病质的早期发现和干预是防止其恶化的最关键手段。肿瘤恶病质的发病背景复杂，缺乏标准治疗模式，临床常采用个体化多学科综合治疗模式，针对可控病因进行治疗，适当增加锻炼，营养治疗，心理支持治疗，药物干预治疗等。

恶病质治疗策略需要根据病人预期生存时间而规划。对于恶病质前期，主要以预防为主，恶病质期的最终治疗目标是逆转体重减轻和肌肉丢失，目标是维持体重，防止进一步下降。而对于难治性恶病质期患者，主要的治疗目标是减轻恶病质相关症状，提高整体生活质量，而不是逆转消瘦^[14]。

1、非终末期

（1）针对已知可控病因治疗

针对已知可能控制或改善的肿瘤恶病质病因，进行有效治疗，可能从根本上控制恶病质进展。例如：针对肿瘤恶化进展所致的恶病质，进行有效的抗肿瘤治疗；针对营养不良所致的恶病质，进行的膳食治疗，或营养素补充治疗。抗肿瘤治疗需要准确评估病情及全身情况，制定切实可行的具体治疗方案。对于持续恶化进展病人，需慎重考虑是否采用姑息抗肿瘤治疗｡

（2）营养治疗

营养治疗是肿瘤恶病质治疗基本治疗策略。恶病质病人表现为低摄入量以及代谢异常，均会导致蛋白质及能量负平衡。对于非恶病质治疗都应试行通过增加能量及营养素摄入，纠正能量及蛋白质的负平衡｡恶病质病人需要进行营养评估，PG-SGA是推荐的评估方法｡营养随访､咨询和教育是预治恶病质的重要措施，单从食物选择、摄入量的认识教育入手，就能使病人摄入更多能量及营养素， 从而改善病人营养状况｡推荐增加蛋白质摄入，尤其是富含BCAA的必需氨基酸摄入。对于不能摄入足够食物满足营养需求时，建议口服营养补充（ONS）｡富含ω-3PUFA的膳食､肠内或肠外营养制剂可能是有益的，在保证总能量摄入的情况下可能更有效。饮食调整及ONS总能量摄入不及标准量的60%达到7天时，建议管饲肠内营养（EN），但不能增加进食相关的痛苦。在饮食､ONS或管饲EN不足的情况下，推荐给予补充性肠外营养（SPN）｡

（3）锻炼及心理支持

鼓励恶病质病人进行量力而行的锻炼，并给予积极的心理支持，也是恶病质治疗的基本策略。

（4）药物治疗

孕激素: 国际推荐使用的恶病质的一线治疗药物。能在短期内显著改善食欲和增加体重。Meta分析35个临床试验，结果表明甲地孕酮可以有效的改善肿瘤相关恶病质^[15]。临床应用就注意其水肿、血栓等不良反应^[16]。

糖皮质激素：地塞米松等糖皮质激素，可以通过提高下丘脑的神经肽Y水平，并抑制恶病质相关炎性因子，改善情绪等作用，短期内增加食欲^[17]。地塞米松1~3mg/d，或泼尼龙15～40 mg /d。该类药物不宜长期用药。

甲氧氯普胺：推荐用于因胃潴留造成的早期饱胀感和厌食症的治疗。

沙利度胺：有抗血管生成、免疫调节及细胞因子调节的多种作用。早期的两个临床研究显示，沙利度胺200mg/天，持续4周能改善恶病质厌食症状^[18-19]，对于改善体力状态和体重上也有一定的疗效，且耐受性较好^[20]。但支持沙利度胺临床治疗肿瘤恶病质的证据不足^[21]。

非甾体抗炎药：塞来昔布、布洛芬、吲哚美辛等非甾体抗炎药都可以改善癌症恶病质患者的体重、体力状态、炎症参数^[22]。但目前并没有充足的证据推荐此类药物治疗恶病质。

在研究新药：

阿拉莫林：胃饥饿素（Ghrelin）类似物。胃饥饿素主要是由胃粘膜分泌，为生长激素分泌受体的配体，能刺激生长激素的释放，通过刺激饮食和促进脂解调节能量平衡^[23-25]。胃饥饿素还可阻断与厌食有关的炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的产生^[26]，改善恶病质症状。阿拉莫林较胃饥饿素半衰期更长。一项多中心随机对照试验^[27]对16例患者每天给予50mg阿拉莫林与安慰剂对照治疗3d，显示阿拉莫林改善了癌症恶病质患者的体重及生长激素、胰岛素样生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白3 (IGFBP-3)水平，不良反应轻微；两项多中心随机双盲对照III期试验，证实其确实可以增加非小细胞肺癌恶病质患者瘦体重，耐受性良好，但未能增加握力^[28]。阿拉莫林是目前最有希望批准临床治疗恶病质的新药。

康莱特注射液：近年系列临床研究报道传统中药，尤其补脾益肾药对恶病质的改善有一定的益处，但尚需更加深入的治疗机制、规范的临床试验及客观的评价指标证实。李同度等^[29]早期研究显示康莱特注射液可显著阻止癌症恶病质的体重下降，增加摄食量，降低血清TNF-α和IL-1水平。康莱特注射液早期临床研究结果表明可显著改善患者体重、体力状况，药物不良反应轻微，耐受性较好 ^[30] 。目前国内首例针对康莱特注射液治疗晚期肿瘤恶病质的前瞻性、随机对照、多中心临床研究正在进行中，该研究在美国Clinical Trial官网注册公布^[31]。

磷酸鲁索替尼（Ruxolitinib）：JAK1/2激酶抑制剂。FDA已批准该药用于治疗中高危骨髓纤维化,包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化；该药是肌生成抑制蛋白的抑制剂，具有控制肌肉萎缩的作用^[32]。磷酸鲁索替尼正在用于晚期肿瘤恶病质临床试验，其研究目标是试图改善体重。

MABp1（Xilonix）：一种新颖的抗白介素-1α单克隆抗体。欧洲多中心随机对照III期临床试验用于治疗结直肠癌恶病质。结果76%显著缓解，生存期增长了1倍多（11.5月对4.2个月），目前针对该药临床试验仍在不断开展中^[33]。

Enobosarm（GTx-024）：雄激素受体调节剂，其增强肌肉的作用与类固醇类似，但无雄激素治疗的副作用。GTx-024正在用于肿瘤恶病质的临床试验，其研究目标是试图改善瘦体重及机体功能^[34]。

Bimagrumab（BYM338）：靶向肌生成抑制蛋白单克隆抗体药。FDA批准该药用于治疗散发性包涵体肌炎（sIBM）。该药通过抑制筒箭毒碱和活化素IIB受体，改善威胁生命的骨骼肌萎缩^[35]。BYM338治疗恶病质尚在研究中^[36]。

其他在研药物: 医用大麻、抗IL-6的单克隆抗体（ALD518）^[37]、抗TNF-α和IL-6核酸肽类免疫调节剂（OHR/AVR 11）^[38]、二十碳五烯酸（EPA）^[39-40]、褪黑激素^[41-42]、非甾体抗炎药等。

2、终末期

针对肿瘤终末期的恶病质，需要尽可能准确动态评估病情，并充分了解病人及家属对恶病质认知及意愿。必要时，考虑选择药物：地塞米松，甲地孕酮，奥氮平^[43]。对于终末期难治性恶液质，需要告知疾病自然病程，告知终末期肠外营养人工营养输液支持获益十分有限，而且存在感染、液体超负荷以及加速死亡的风险。因此，终末期撤离肠内外营养是允许的，不会加重不适症状，反而可能改善一些不适症状^[44]。

总之，肿瘤恶病质危害大，其发病机制、早期诊断标准、综合评估、防治策略及具体措施等诸多问题，都亟待基础研究和临床试验来解决。肿瘤恶病质将成为目前肿瘤研究最活跃的领域之一。

参考文献

[1] Argilés J M，Busquets S，Stemmler B，et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nature Reviews Cancer，2014;14:754-762.

[2] Dewys，W. D. et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Med 1980；69，491-497.

[3] Teunissen， S. C. C. M. et al. Symptom prevalence in patients with incurable cancer: a systematic review. J. Pain Symptom Manage 2007；34，94-104.

[4] Bozzetti F，Mariani L. Defining and classifying cancer cachexia: a proposal by the SCRINIO Working Group[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2009，33(4):361-367.

[5] Evans W J，Morley J E，Argilés J，et al. Cachexia: a new definition. Clin Nutr 2008；27(6):793-799.

[6] Donohoe CL，Ryan AM，Reynolds JV. Cancer cachexia: mechanisms and clinical implications [J]. Gastroenterol Res Pract，2011，60(1)：14-34.

[7] Petruzzelli M，Schweiger M，Schreiber R，et al: A Switch from White to Brown Fat Increases Energy Expenditure in Cancer-Associated Cachexia [J]. Cell Metabolism 2014[Epub ahead of Print].

[8] Kamp CM，Langen RC，Snepvangers FJ，et al: Nuclear transcription factor kB activation and protein turnover adaptations in skeletal muscle of patients with progressive stages of lung cancer cachexia [J]. Am J Clin Nutr，2013，98(3):738-748.

[9] Liu S，Wu HJ，Zhang ZQ，et al．L-carnitine ameliorates cancer cachexia in mice by regulation the expression and activity of carnitine palmityl transferase[J].Cancer Biol Ther，2011，12（2）:125-130.

[10] White JP，Baltqalvis KA. Muscle oxidative capacity during IL-6-dependent cancer cachexia[J].Amj Physiol，2010，300（2）：201-211

[11] 吴国豪．恶性肿瘤病人代谢改变及对策[J].中国实用外科杂志，2008，28（8）：608-610．

[12] Fearon K，Strasser F，Anker SD，et al．Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus[J]．Lancet Oncol，2011，12( 5) : 489-495．

[13] 石汉平，李薇，陈公琰等.肿瘤恶液质. 北京：人民卫生出版社，2015：350-363.

[14] Bozzetti F，Arends J，Lundholm K，et al. ESPEN guidelines on parenteral nutrition: non-surgical oncology[J]. ClinNutr，2009，28(4):445-454.

[15] Ruiz Garcia V，Lopez-Briz E，Carbonell Sanchis R，et al. Megesrtol acetate for treatment of anorexia-cachexia syndrome [J]. Cochrane Database Syst Rev，2013，3：CD004310.

[16] Strang P. The effect of megestrol acetate on anorexia，weight loss and cachexia in cancer and AIDS patients (review) [J]. Anticancer Res 1997；17(1B):657-662.

[17] Adams LA，Shepard N，Caruso RA，et al. Putting evidence into practice：evidence-based interventions to prevent and manage anorexia[J]. Clin J Oncol Nurs，2009，13（1）：95-102.

[18] Bruera E，Neumann CM，Pituskin E，et al. Thalidomide in patients with cachexia due to terminal cancer: preliminary report [J]. Ann Oncol 1999；10(7): 857-859.

[19] Khan ZH，Simpson EJ，Cole AT，et al. Oesophageal cancer and cachexia: the effect of short-term treatment with thalidomide on weight loss and lean body mass [J]. Aliment Pharmacol Ther 2003； 17(5): 677-682.

[20] Gordon JN，Trebble TM，Ellis RD，et al. Thalidomide in the treatment of cancer cachexia: a randomised placebo controlled trial [J]. Gut 2005；54(4):540-545.

[21] Reid J，Mills M，Cantwell M，et al. Thalidomide for managing cancer cachexia [J]. Cochrane Database Syst Rev. 2012；18 (4):CD008664.

[22] Solheim TS，Fearon KC，Blum D，et al. Non-steroidal anti-inflammatory treatment in cancer cachexia:a systematic literature review[J]. Acta Oncol 2013；52(1):6-17.

[23] van der Lely AJ，Tschop M，Heiman ML，et al. Biological，physiological，pathophysiological，and pharmacological aspects of ghrelin[J]. Endocr Rev，2004，25(3):426-457.

[24] Korbonits M，Goldstone AP，Gueorguiev M，et al. Ghrelin:a hormone with multiple functions [J]. Front Neuroen-docrinol，2004，25(1):27-68.

[25] Kojima M，Kangawa K. Ghrelin: structure and function[J].Physiol Rev，2005，85(2):495-522.

[26] Dixit VD，Schaffer EM，Pyle RS，et al. Ghrelin inhibits leptin and activation-induced proinflammatory cytokine expression by human monocytes and T cells [J]. J Clin Invest，2004，114(1):57-66.

[27] Garcia JM，Friend J，Allen S. Therapeutic potential of anamorelin，a novel，oral ghrelin mimetic，in patients with cancer-related cachexia: a multicenter，randomized，double-blind，crossover，pilot study [J]. Support Care Cancer，2013，21(1):129-137.

[28] Temel JS，Abernethy AP，Currow DC，et al. Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2): results from two randomised, double-blind，phase 3 trials [J] Support Care Cancer. 2016；24(8):3495-505.

[29] 李同度，刘爱国，牛旗等. 康莱特抗癌症恶病质实验研究[J]. 中国肿瘤临床，1998，02:51-53.

[30] 李同度，刘爱国，秦叔逵等. 康莱特注射液控制癌痛及提高晚期癌症患者生存质量Ⅲ期临床研究[J]. 中国肿瘤临床，1999，05:52-56.

[31； .

[32] Tefferi A, Pardanani A. Serious adverse events during ruxolitinib treatment discontinuation in patients with myelofibrosis[C]//Mayo Clinic Proceedings. Elsevier, 2011, 86(12): 1188-1191.

[33] Fisher,G.A，et al. A phase III study of xilonix in refractory colorectal cancer patients with weight loss [J]. Journal of Clinical Oncology, 2015;33(3):685.

[34] Dalton JT，Barnette KG，Bohl CE，et al. The selective androgen receptor modulator GTx-024 (enobosarm) improves lean body mass and physical function in healthy elderly men and postmenopausal women: results of a double-blind，placebo-controlled phase II trial [J].Cachexia Sarcopenia Muscle. 2011;2(3):153-161.

[35] Lach - Trifilieff E，Minetti GC，Sheppard K，et al. An antibody blocking activin typeⅡreceptors induces strong skeletal muscle hypertrophy and protects from atrophy [J]. Mol Cell Biol，2014，34 (4):606-618.

[36] Dingemans AM，Vos Geelen J，Langen R，et al. Phase II drugs that are currently in development for the treatment of cachexia [J].Expert Opin Investig Drugs，2014，23 (12): 1655-1669.

[37] Bayliss TJ，Smith JT, Schuster M，et al. A humanized anti - IL -6 antibody (ALD 518) in non - small cell lung cancer [J]. Expert Opin Biol Ther, 2011，11 (12): 1663-1668.

[38] Chasen M，Hirschman SZ，Bhargava R. Phase II study of the novel peptide - nucleic acid OHR 118 in the management of cancer-related anorexia / cachexia [J]. J Am Med Dir Assoc，2011，12 (1): 62-67.

[39] Fearon KC，von Meyen feldt M F，Moses AAG，et al. Effect of a protein and energy dense n- 3 fatty acid enriched oral supplement on loss of weight and lean tissue in cancer cachexia: A randomized double blind trial [J]. Gut，2003，52 ：1479.     

[40] Bruera E，Strasser F，Palmer JL，et al. Effect of fish oil on appetite and other symptom s in patients with advanced cancer and anorexia/cachexia: A double- blind，placebo- controlled stud[J]y. J Clin Onco,l 2003，21:129.

[41] Lissoni P，Paolorossi F，Tancini G，et al. Is there a role for melatonin in the treatment of neoplastic cachexia? [J]. Eur J Cancer，1996，32A (8):1340-1343.

[42] Lissoni P. Biochemotherapy with standard chemotherapies plus the pineal hormone melatonin in the treatment of advanced solid neoplasms [J]. Pathol Biol (Paris)，2007，55(3-4):201-204.

[43] National Comprehensive Cancer Network, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Palliative care，V.2.2015.

[44] Stewart G D，Skipworth R J，Fearon K C．Cancer cachexia and fatigue[J]．Clin Med，2006(2)：1406(2)．