自20世纪50年代以来，华法林因其降低房颤卒中方面的优越性，一直作为房颤抗凝治疗一线用药。然而华法林基于国际标准化比值 (INR) 的治疗窗口窄、需要频繁监测、药物相互作用多(主要通过CYP2C9代谢)、饮食限制和临床安全性较低，严重影响了其在实践中的使用。

直接口服抗凝药 (DOAC) 的研发解决了华法林的缺点，所有4项DOAC (达比加群、阿哌沙班、艾多沙班和利伐沙班) 与华法林比较的关键临床试验结果均显示，在预防房颤患者卒中或体循环栓塞 (SE) 方面，DOAC优于或不劣于华法林，其中达比加群150 mg bid疗效优于华法林，显著降低卒中/SE发生风险34% (RR:0.66; 95%CI:0.53-0.82; P_优效<0.001)，而与华法林相比，艾多沙班30 mg qd增加缺血性卒中风险 (HR:1.41; 95%CI:1.19- 1.67; P<0.001)。在安全性方面，与华法林相比，达比加群110 mg bid、阿哌沙班和艾多沙班30 mg或60 mg qd显著降低大出血风险，达比加群150 mg bid和利伐沙班的大出血风险无显著差异。此外，与华法林相比，所有DOAC组的颅内出血 (ICH) 发生风险均显著降低。

尽管中重度二尖瓣狭窄或机械瓣膜患者被排除在 DOAC的关键试验之外 (随后的研究表明，使用 DOACs的预后可能更差)，但其他瓣膜性心脏病，如主动脉瓣狭窄或反流或二尖瓣反流是可以使用DOAC的。

2%/年为卒中高风险，所有DOAC试验均纳入了这些患者，达比加群和阿哌沙班的试验还纳入了中等风险 (1%-2%/年) 的患者。Markov决策模型发现华法林使用的卒中风险阈值为1.7%/年。因此，2%的卒中/SE风险阈值可能会产生远大于风险的获益。在特殊情况下，如肥厚型心肌病，卒中风险很高，但与风险评分无关，也需要进行抗凝治疗。而且DOAC相较于华法林的ICH和死亡风险显著改善，卒中风险较低的患者使用DOAC是合理的，DOAC在广泛易感的患者中具有一致获益。

指南推荐：估计年血栓栓塞风险≥2%/年（如男性CHA₂DS₂-VASc评分≥2，女性≥3）的房颤患者，推荐抗凝治疗以预防卒中/SE，估计年血栓栓塞风险≥1%/年，但＜2%/年（如男性CHA₂DS₂-VASc评分≥2，女性≥3）的房颤患者，使用抗凝治疗预防卒中/SE是合理的。DOAC是没有中重度风湿性二尖瓣狭窄或机械瓣膜史的房颤患者的抗凝优选，可降低死亡、卒中/SE和ICH。

在亚洲房颤患者中，仍有约43%使用抗血小板药物或者未治疗，这一比例在中国人群中更高 (32.3%抗血小板治疗，23.6%未治疗)²。

有研究显示，抗血小板治疗 (最常见的是阿司匹林) 与安慰剂相比，可以降低房颤患者的卒中/SE风险，但是疗效不如VKA。在AVERROES研究中，对于华法林预防失败或不适合的房颤患者，使用阿哌沙班和阿司匹林进行比较，该研究提前终止，因为阿哌沙班在预防卒中/SE方面优于阿司匹林，且两组大出血风险相似。ACTIVEW研究比较了氯吡格雷联合阿司匹林与VKA预防房颤血管事件方面的疗效，因为VKA抗凝在预防卒中、非中枢神经系统SE、MI或血管性死亡方面的优势，研究也提前终止。

日本的一项正在进行的多中心RCT研究，对低卒中风险患者使用或不使用阿司匹林治疗进行比较，研究中期分析结果显示，阿司匹林具有较高的出血风险，且不太可能预防主要或次要终点的发生，因此试验提前终止。此外，还有一些研究表明，阿司匹林并不能降低心源性卒中的发生，而卒中风险最高的房颤患者是这些心源性卒中风险高的患者，抗凝治疗可以最大程度降低卒中。因此，在一些研究中观察到的卒中风险一定程度上降低，可能与具有额外风险因素的非心源性卒中降低有关。

指南对于有抗凝适应症且无抗血小板治疗指征的房颤患者，不推荐使用阿司匹林单药或阿司匹林与氯吡格雷联合使用代替抗凝治疗来降低卒中风险，推荐类别为有害。在无卒中风险因素的房颤患者中，阿司匹林单药治疗用于预防血栓栓塞事件无获益。

指南提到，大量证据支持房颤患者长期口服抗凝治疗 (OAC) 降低缺血性卒中的风险，且DOAC具有更高的有效性和安全性。GLORIA-AF是一项大型的全球前瞻性登记研究，也是目前唯一一项提供不同DOAC和VKA长期比较数据的全球性研究。3年随访结果显示，与华法林相比，达比加群显著降低新诊房颤患者39%大出血风险 (HR: 0.61; 95%CI: 0.42-0.88) 和22%的全因死亡风险 (HR: 0.78; 95%CI: 0.63-0.97) ，而卒中、心肌梗死 (MI) 和复合结局风险相似。与利伐沙班相比，达比加群的大出血风险降低41% (HR: 0.59; 95%CI: 0.40-0.88)，全因死亡、MI和卒中发生风险相似。达比加群与阿哌沙班的卒中、大出血、全因死亡和MI风险相似^3-4。

比利时最新的一项全国性队列研究，纳入超过25万房颤患者，直接头对头比较了DOAC和VKA以及不同DOAC之间的有效性和安全性。结果显示，与VKA相比，DOAC患者的卒中/SE、全因死亡率、大或临床相关非大出血 (MB/CRNMB) 和ICH风险显著降低，且MI、胃肠道和泌尿生殖道出血风险没有显著差异。与利伐沙班相比，达比加群和阿哌沙班的卒中/SE风险显著降低 (aHR: 0.92; 95%CI: 0.85-0.99; P=0.043; aHR: 0.93; 95%CI: 0.87-0.99; P=0.027)。与利伐沙班和艾多沙班相比，达比加群和阿哌沙班的MB/CRNMB风险显著降低 (vs 利伐沙班: aHR:0.86, 95%CI: 0.83-0.90; aHR:0.86, 95%CI: 0.83-0.89; vs 艾多沙班: aHR 0.91, 95%CI: 0.83-0.99; aHR 0.86, 95%CI: 0.81-0.91)。研究结果提示，达比加群是次于阿哌沙班的优选DOAC⁵。

需要提醒的是，一些房颤患者，如不可逆原因引起的严重出血、不可逆转的自发性颅内/椎管内出血等，不适合进行口服抗凝治疗，如果没有其他禁忌症，在仔细考虑手术风险后，可以采用经皮左心耳封堵术以减少卒中风险。但是对于一些可治疗的出血，在出血停止后，长期抗凝治疗仍是合理的。

参考文献：

审批编号：SC-CN-14886

有效期至：2025年3月4日

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