近年来，免疫治疗在各领域高歌勇进，2016年ASCO年会KEYNOTE-016研究显示，MSI-H/ dMMR mCRC患者在标准三线治疗失败后可以从PD-1抑制剂帕博利珠单抗免疫治疗中显著获益（三线后治疗客观缓解率达57%），从而开创了CRC领域的免疫治疗时代，研究同时也提示MSI-H患者或许是PD-1抑制剂的最佳获益人群。

流行病学数据显示，不同分期CRC患者中MSI-H/dMMR人群所占比例存在一定的差异，在mCRC患者中其占比约为5%，而在所有CRC患者中，这一比例可达12%~14%。近年来，MSI-H作为CRC免疫治疗的生物标志物已获得了普遍认可，KEYNOTE-164、CHECKMATE-142等研究均证实了PD-1抑制剂治疗MSI-H/ dMMR mCRC的疗效，而联合CTLA-4抑制剂可进一步提高治疗的有效性。

袁教授介绍道，除了聚焦转移性CRC患者，PD-1抑制剂在结直肠癌领域的探索也不断前移，如NICHE研究探索了小样本（19例患者，14例可评估）手术可切除的MSI-H CRC患者新辅助免疫治疗的疗效，结果发现dMMR患者均有极为明显地肿瘤退缩，4例II期患者达到病理完全缓解（pCR），3例III期患者肿瘤残留仅为1%~2%。这一结果为手术是否仍然是这部分患者的标准治疗提出了疑问。辅助治疗方面亦开展了临床研究探索，其中一项在MSI-H的III期患者接受根治性手术后，对比化疗及化疗联合免疫治疗的临床研究将在1~2年后公布相关结果。

毋庸置疑，今年ASCO结直肠癌领域最受关注的研究为KEYNOTE-177研究，在MSI-H mCRC患者的一线治疗中，头对头比较了帕博利珠单抗和研究者选择的标准治疗（mFOLFOX6或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗）的疗效。在研究者选择的治疗组中，接受化疗的患者占比不足20%，约70%的患者接受了化疗联合贝伐珠单抗治疗，10%的患者接受了化疗联合西妥昔单抗治疗。

图1  KEYNOTE-177研究设计

最瞩目的无进展生存（PFS）数据方面，帕博利珠单抗治疗组较研究者选择的治疗组显著延长了患者的中位无进展生存（mPFS，16.5个月对8.2个月，HR 0.60，95% CI 0.45-0.80，P=0.0002），mPFS为后者的两倍。同时，（见图2）在治疗第6个月出现了两个治疗组PFS曲线的交叉，即在治疗6个月后帕博利珠单抗治疗组的PFS获益开始凸显。袁教授分析其原因指出，可能因为化疗药物作为细胞毒药物起效较快，而PD-1抑制剂通过调节肿瘤生长的免疫微环境，诱导T细胞杀伤肿瘤细胞，因此起效相对较慢。这一PFS曲线交叉的情况并非首次出现，在其他瘤肿中既往也报道过类似情况，显示出免疫治疗一旦起效其疗效会更加持久。

图2  帕博利珠单抗治疗组和研究者选择治疗组的PFS曲线

PFS亚组分析发现，年龄70岁以上、PS 1分、伴有KRAS/NRAS突变、原发灶位于左半结肠的患者，帕博利珠单抗治疗组的获益差于其他亚组。因此，未来应继续探索生物标志物研究，从而对MSI-H患者进行更精准的分层。

客观缓解率（ORR）数据显示，帕博利珠单抗治疗组为43.8%, 显著高于研究者选择治疗组的33.1%。既往研究中一线单纯两药化疗ORR为30%~40%，而联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗后可达50%~60%，该研究中化疗±靶向治疗组较低的ORR提示MSI-H患者可能对传统治疗不敏感。值得注意的是，帕博利珠单抗治疗组疾病进展（PD）的比例为29.4% ，而化疗组为12.3%，这再次提示需要对MSI-H人群进一步细分，寻找其他有效的生物标志物来进一步甄别受益患者和非受益患者。

预测研究的总生存（OS）数据时，袁教授特别指出，KEYNOTE-177研究设计以患者的生存获益为根本，当化疗±靶向治疗组的患者出现疾病进展时，可交叉至帕博利珠单抗治疗组。目前化疗±靶向治疗组中已有59%的患者后续接受了免疫治疗，其中36%的患者交叉至帕博利珠单抗治疗组，35例患者在研究外接受了PD-1或PD-L1治疗。因此，这将影响到两组患者OS的结果。由于一线治疗的OS会受到后线治疗的影响，同时诸如患者接受治疗的积极程度、经济原因等因素均会对OS数据产生一定的作用。从伦理学角度出发，以患者为中心，允许治疗组的交叉，尽管可能影响最终OS的结果，但却为更多患者争取了生存获益。

此次KEYNOTE-177研究结果的公布振奋人心，为结直肠癌免疫治疗再添新证，相信美国国立综合癌症网络（NCCN）结直肠癌指南将很快更新，而我国临床肿瘤学会（CSCO）指南因为每年一次的更新频率，或将在明年迎来结直肠癌指南相关内容的更新。

临床实践方面，结合KEYNOTE-177研究结果，袁教授亦分享了自己的经验，对于MSI-H mCRC患者，首选免疫治疗，但是单免或是双免治疗仍需谨慎选择。目前CTLA-4抑制剂ipilimumab尚未在我国获批上市，CHECKMATE-142研究中纳武利尤单抗联合ipilimumab的研究队列现仅有45例患者，尽管横向比较较帕博利珠单抗单药治疗ORR略高，仍需等待更多研究数据的积累。

展望未来CRC患者的治疗，袁教授指出，免疫治疗在晚期MSI-H患者中的疗效已经有目共睹，未来需要扩大其应用范围。首先，不同疾病阶段患者的继续探索，如免疫治疗在MSI-H患者的新辅助治疗、辅助治疗中的应用；第二，通过不同的免疫治疗方案，如双免、免疫联合传统的化疗、靶向药物等方案的排兵布阵，进一步提高疗效，优化MSI-H患者的生存获益；第三，更精准的生物标志物研究，在其他瘤肿中，已形成了根据生物标志物选择PD-1抑制剂治疗方案，如在非小细胞肺癌的治疗中，PD-L1 TPS≥50%的患者可采用单药免疫治疗，而PD-L1＜50%的患者则需要联合化疗。在CRC中，MSI的作用类似于非小细胞肺癌中PD-L1的作用，MSI的状态能够协助医生选择PD-1抑制剂的获益人群。但是，毕竟在MSI-H的患者中还有近30%的患者出现肿瘤进展，因此未来我们需要更多的生物标志物研究来进一步帮助甄选患者并指导治疗方案。

对于微卫星稳定型（MSS）患者，PD-1抑制剂单药疗效甚微，如何突破这一治疗困境需要领域内专家学者的共同努力。在今年的ASCO年会上，一项口头报告公布了小样本研究，FOLFOX+PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗+CTLA-4抑制剂tremelimumab联合一线治疗MSS mCRC患者的疗效，虽然仅有16例患者的有效性数据报告，但是其结果给MSS患者极大的鼓舞，传统化疗±靶向治疗和免疫治疗的联合或是一个值得探索的方向。

审批号：MI-PD1-0199-CN

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