查看更多
密码过期或已经不安全,请修改密码
修改密码壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
很少有肿瘤特异性抗原可用于治疗性靶向实体瘤,因为它们中的大多数都在关键正常组织中表达,而间皮素(MSLN)由于仅在可分配的组织(仅限于胸膜,腹膜和心包的间皮细胞)上表达,因此降低了非特异性毒性的风险,成为癌症免疫治疗中引人注目的靶标。
MSLN是一种存在于正常间皮细胞上的分化抗原,但在正常组织中的生物学功能并不是很清楚。临床前和临床研究越来越多的证据表明,MSLN的异常表达通过促进癌细胞增殖、促进局部侵袭和转移以及抵抗细胞毒剂诱导的凋亡,在肿瘤的恶性转化和肿瘤侵袭性方面发挥着积极的作用。仅MSLN的过表达就足以构成地激活NF-κB、MAPK和PI3k-激酶促进细胞增殖和抵抗凋亡的细胞内通路。此外,MSLN与CA125间的高亲和力相互作用导致异型细胞黏附,从而促进转移。MSLN过表达通过诱导基质金属蛋白酶MMP7和MMP9的激活和表达而促进细胞迁移和侵袭。有报道肺腺癌患者中MSLN在转移部位的表达,并与肿瘤侵袭性和KRAS突变有关。这些发现强化了用CARS靶向表达MSLN的癌细胞的理论基础。
MSLN在正常组织中很少表达,但是在85%至90%的间皮瘤,80%至85%的胰腺癌和60%至65%的肺癌,卵巢癌和胆管癌中有表达,因此间皮素有可能成为癌症治疗的重要靶点。
MSLN在多类人类肿瘤当中过表达,常见的包括间皮瘤(85%~90%)、胰腺癌(80%~85%)、卵巢癌(60%~65%)、肺癌(60%~65%)、胆管癌(60%~65%)、胃癌(50%~55%)、结肠癌(40%~45%)、胸腺癌(40%~45%)、食管癌(35%~40%)、乳腺癌(25%~30%)以及子宫内膜癌(20%~25%)等。它就像是一个颇具潜力的“靶子”,能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞,并且避开正常的细胞。
MSLN这种在肿瘤细胞高表达、在健康细胞低表达的特点使得其成了一个理想的肿瘤免疫治疗靶点。目前尚无靶向MSLN的药物获批上市,但一批全球制药巨头相继开展了MSLN药物的研发,药物包括单抗、ADC、CAR-T、CAR-NK等。
抗体类药物主要通过抗体中和、抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖细胞介导的吞噬作用(ADCP)介导细胞凋亡或抑制细胞增殖,靶向杀伤肿瘤细胞。Amatuximab是拜耳公司研发的靶向MSLN的人鼠嵌合IgG1κ型单克隆抗体药物,目前处于临床Ⅱ期。临床前试验表明Amatuximab可以抑制表达MSLN的肿瘤细胞与CA125阳性的细胞相结合,并且对MSLN阳性的细胞有ADCC作用,对肿瘤细胞的增殖和迁移均有抑制作用。
拜耳公司的Anetumab ravtansine(Bay94-9343)是一款MSLN ADC药物,由全人源抗MSLN抗体MF-T通过氨基偶联与微管抑制剂美登素DM4组成,Anetumab ravtansine的DAR为3.2,具有旁杀伤效果。
CAR-T细胞是经基因改造的T细胞,配备有嵌合抗原受体(CAR),它能使T细胞识别并消灭表达相应抗原的细胞。目前,间皮素CAR-T细胞治疗在间皮瘤、卵巢癌、肺癌小鼠移植模型中取得了令人鼓舞的结果。
放射性核素偶联药物(RDC)主要是由介导靶向定位作用的抗体、连接臂、螯合物和放射性同位素构成。与ADC药物不同之处在于RDC不使用小分子,而是放射性核素。实际上,RDC是运用抗体的靶向作用以实现精确放疗的目的,对肿瘤进行高剂量的杀伤,同时降低对正常组织的辐射。
来源:北京大学肿瘤医院消化内科
查看更多