病史介绍

患者为37岁女性，主因纳差、乏力、消瘦半年，发现血糖升高两周入院。半年前无诱因出现纳差，体重减轻10kg，无明显口干、多饮、多尿，伴周身乏力、出汗，未予治疗。入院两周前查空腹血糖和糖化血红蛋白升高（9.8mmol/L），糖化血红蛋白12.3%，同时血常规提示白细胞和血小板降低，院外予二甲双胍0.25g bid、蒙药治疗1周，食欲稍增，但仍有乏力，未测血糖。偶有双上肢麻木，双下肢肌肉震颤，面部、颈部皮肤色素沉着，伴脱发，偶有口腔溃疡，天气变凉时有双手关节疼痛，无明显口干、眼干，无肌肉疼痛，无皮肤斑，无光过敏。精神、食欲差，睡眠可。既往史无特殊，近半年月经不规律，孕2产2，子女体健，否认家族遗传病史 。

检查结果

查体见患者消瘦，BMI为17.5kg/m²，面色灰暗，面部有蝶形红斑，颈项部及腋窝有显著黑棘皮症，双侧乳晕色素沉着，双侧颈部淋巴结肿大（最大约3cm×3cm，边界清，无触痛、活动）。化验检查显示白细胞、血小板降低，尿常规尿潜血和尿蛋白均为2+，血沉偏快，尿ACR升高，24h尿蛋白定量0.72g，24h血脂正常。多种抗体及甲功正常，ACTH结合率正常，性激素FSH、LH、E2偏低。入院监测血糖显示空腹血糖不高，但餐后血糖高。给予二甲双胍、阿卡波糖及磷酸西格列汀治疗后，血糖无显著下降。进一步完善胰岛功能检查，糖尿病相关抗体均为阴性，当空腹血糖3.6mmol/L时，胰岛素水平达161.4μU/ml，C肽水平正常，糖负荷后胰岛素水平最高达434.1μU/ml，提示存在严重胰岛素抵抗 。

B型胰岛素抵抗综合征合并系统性红斑狼疮的诊断

排除1型糖尿病（患者有胰岛功能）、妊娠糖尿病（血hCG阴性）。虽2型糖尿病由胰岛素分泌不足与胰岛素抵抗共同作用导致，但一般不会有如此严重的胰岛素抵抗。特殊类型糖尿病中，考虑到患者无高雄激素血症、中年女性且无脂肪萎缩，暂不考虑A型胰岛素抵抗综合征、矮妖精样貌综合征、Rabson-Mendenhall综合征及脂肪萎缩性糖尿病。而B型胰岛素抵抗综合征患者血液中会出现抗胰岛素受体抗体，导致严重胰岛素抵抗，但患者C肽水平正常。

回顾患者有面部蝶形红斑、口腔溃疡、双手关节疼痛、肾脏病变、白细胞和血小板减少等自身免疫性疾病特点，完善免疫指标检测。狼疮抗核抗体斑点型显著增高（1:1280），抗双链DNA抗体及抗Sm抗体阳性，补体C3、C4降低，IgG水平升高，符合系统性红斑狼疮诊断标准。结合B型胰岛素抵抗综合征临床特点（30-60岁起病，女性多见，存在严重胰岛素抵抗，合并系统性红斑狼疮及代谢异常等），考虑诊断为B型胰岛素抵抗综合征合并系统性红斑狼疮 。

治疗策略

降糖予西格列汀、二甲双胍，免疫制剂加用硫酸羟氯奎、吗替麦考酚酯；激素予甲强龙40mg静滴，一周后改强的松逐渐减量。

治疗初期，加用甲强龙后患者血糖波动上升，于是逐渐启用并加大胰岛素用量，最多达330U，但血糖无显著下降。考虑激素免疫制剂治疗后，B型胰岛素抵抗综合征胰岛素受体抗体浓度会逐渐下降，胰岛素敏感性增加。同时考虑根除幽门螺杆菌治疗对严重胰岛素抵抗可能有益，于是完善¹⁴C呼气试验提示幽门螺杆菌感染阳性，予以根除治疗。治疗近一个月时，患者血糖开始下降，胰岛素用量逐渐减量。治疗42天后，胰岛素用量减至6U/d，血糖控制在正常范围，白细胞和血小板逐渐上升至正常，尿潜血仍2+，但尿蛋白逐渐转阴，血沉逐渐降至正常。出院后，系统性红斑狼疮治疗方案为泼尼松40mg每两周减量，环磷酰胺每十天静脉滴注一次；糖尿病治疗仅需一片西格列汀及午餐前诺和锐6U皮下注射。出院后补测抗胰岛素受体抗体结果为阳性，进一步印证诊断 。

胰岛素抵抗

1) 概念与原因：胰岛素抵抗是机体在稳态条件下，胰岛素的靶器官如骨骼肌、肝脏、脂肪组织对内源性和外源胰岛素的敏感性和反应性下降，使胰岛素对葡萄糖摄取和利用的效能低于正常的一种状态。分为真性和假性胰岛素抵抗：假性胰岛素抵抗包括检验误差、外源性胰岛素导致的胰岛素自身免疫综合征、皮下胰岛素抵抗、酶异常导致胰岛素降解加速及胰岛素清除率过高等；真性胰岛素抵抗包括A型、B型、C型综合征及脂肪萎缩等 。

2) 类型：A型综合征由胰岛素受体基因突变或信号传导通路基因突变引起，年轻人中有黑棘皮病、高雄激素血症、胰岛素水平增高，女性可表现为多毛、闭经；B型胰岛素抵抗综合征因胰岛素受体自身抗体增加，常见于自身免疫病或恶性肿瘤；C综合征是胰岛素受体后的缺陷，表现为高胰岛素抵抗及黑棘皮症；脂肪营养不良症有先天性（基因突变）和获得性（自身免疫病、恶性肿瘤晚期等导致脂肪萎缩），可出现脂联素水平下降、高甘油三酯血症 。此外，拮抗激素过多（如肢端肥大症、库欣综合征、嗜铬细胞瘤等）、特定生理状态（青春期、妊娠期、老年期，或合并肾功能不全、心肌梗死、尿毒症等）及某些药物（糖皮质激素、抗精神病药物、HIV蛋白酶抑制剂等）也可导致胰岛素抵抗 。

3) 评价方法：包括间接评估方法（如体重、体重指数、腰围臀围等）、计算胰岛素抵抗量（如HOMA法，空腹胰岛素≥15μU/mL或峰值胰岛素＞150μU/mL提示高胰岛素血症状态）。还有直接处理法，如高胰岛素正糖钳夹实验、胰岛素抑制试验等；间接法如计算机辅助的频繁采血静脉葡萄糖耐量实验及一些替代指数（如HOMA-IR指数）等 。

4) 临床表现：胰岛素抵抗可累及全身多个系统，包括黑棘皮病、脂肪浸润、性腺雄性化、肾上腺功能早熟、骨骼肌肉系统生长激素线性生长加速、骨龄提前、假性肢端肥大症等。成人和儿童的胰岛素抵抗表现有所不同，成人有黑棘皮症、青春期多毛、卵巢性高雄激素血症、不育、PCOS综合征、早发性动脉硬化、过敏、哮喘、胰腺炎及肿瘤风险增加等；儿童会出现小于胎龄儿、哮喘、黑棘皮症、青春期多毛、PCOS综合征、胰腺炎、早发性动脉硬化、高血压、糖尿病等 。

B型胰岛素抵抗综合征

1) 临床特点：B型胰岛素抵抗综合征是罕见病，全球报道一百余例，30-50岁高发，女性多见，可合并多种自身免疫病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、皮肌炎、桥本氏病等，也可见于血液病如多发性肌炎、多发性骨髓瘤的副肿瘤表现。患者产生抗胰岛素受体抗体（AIRAs），该抗体与胰岛素受体结合，阻碍胰岛素发挥降糖作用。抗体低滴度时为拮抗性抗体，导致低血糖；高滴度时为抑制性抗体，导致高血糖。患者有生化三联症（高空腹胰岛素、高脂联素或正常、低或正常甘油三酯），黑棘皮病常见，抗胰岛受体抗体阳性对诊断有确诊意义，常伴有IgA水平增高、抗核抗体增高、SS-B抗体增高等，C肽胰岛素原水平不高，以高血糖多见。

2) 文献数据：有综述评估119例临床病例，女性占76.1%，非裔美国人占42%，平均年龄44岁。孤立性高血糖最常见，42.9%出现低血糖，53.8%存在黑棘皮症，自身免疫性占多数，闭经和高雄激素血症见于少数病例，糖化约10%，83.2%病例中存在抗胰岛素受体抗体，胰岛素抗体检测阳性比例为43%。治疗中胰岛素用量范围大，69.7%的病例可缓解，其中30.3%自发缓解，抗胰岛素受体抗体与缓解呈负相关，联合免疫治疗与缓解呈正相关。

3) 治疗方法：临床常因患者血糖高而使用大量胰岛素及抗胰岛素抵抗药物，胰岛素自身免疫综合征可使用大剂量类固醇激素，同时免疫治疗，包括免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤等单一或联合使用），其他治疗方法有血浆置换、免疫球蛋白冲击、IGF-1治疗（代替胰岛素作用）、GLP-1受体激动剂，很多患者需进行幽门螺杆菌根除治疗。根据NIH标准化治疗方案，可采用利妥昔单抗联合糖皮质激素冲击和环孢素，后续可联用硫唑嘌呤和霉酚酸酯，也可使用环磷酰胺。

4) 预后情况：取决于基础疾病严重程度，缓解时间2-9个月不等，随访时间患者预后良好，但原发病治疗及抗体消除很重要，高血糖转变为低血糖是危险信号。

胰岛素抵抗相关临床要点

1) 诊断要点：对于胰岛素抵抗相关疾病，要详细询问病史，包括月经史、婚育史、家族史等，关注发病年龄。体格检查需留意脂肪分布、毛发分布、体型等。化验检查除常规项目外，要重视胰岛素、C肽检测及OGTT实验，关注肝肾功能、免疫学指标、炎性指标、血脂、血糖控制情况等。如瘦人出现胰岛素用量大、反复低血糖或高血糖、异常脂肪肝等情况，要警惕胰岛素抵抗相关疾病。

2) 治疗思路：治疗需多学科协作，针对不同病因和合并症进行综合治疗。对于B型胰岛素抵抗综合征合并系统性红斑狼疮患者，既要控制血糖，又要进行免疫调节治疗。治疗过程中密切监测血糖、胰岛素用量、相关抗体水平及其他指标变化，根据病情调整治疗方案。