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成果名称:原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者肝脏硬度的预后意义:Baveno Ⅶ标准的验证
发表期刊:《国际肝脏病学》[Hepatol Int,IF(2022):6.6]
通讯作者:韩英
第一作者:丁大伟
主要作者单位:空军军医大学西京医院
动态评估原发性胆汁性胆管炎患者的预后情况仍是一项医学难题。2023年9月韩英教授团队在Hepatol Int杂志发表论著证实肝脏硬度可用于监测PBC患者的疾病进展并预测其长期预后,研究成果丰富了肝脏硬度在评估疾病预后方面的价值。
西京医院韩英教授团队利用本课题组PBC长期随访队列开展真实世界研究,探索了肝脏硬度(LSM)在原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者中的预后价值。研究结果以论著形式发表于2023年9月Hepatol Int杂志(IF:6.6)。
PBC患者的高度异质性给其预后评估带来巨大挑战。该研究设计严格,聚焦当前临床痛点,利用无创肝脏硬度监测明确PBC患者的风险分层并动态评估PBC患者的预后情况,使其更具临床实用价值及推广意义。该研究纳入2016年1月至2022年1月在西京医院就诊的672例患者,主要终点定义为肝硬化失代偿、肝移植或肝脏相关死亡。研究分为三部分,分别探索了基线LSM对PBC的风险分层作用,临床上LSM显著降低(CSDL)以及LSM显著升高(CSIL)对PBC患者的预后价值。
该研究首先证实LSM和单位时间LSM变化量(ΔLSM/ΔT)是发生主要终点事件的独立危险因素。进一步研究发现基于基线LSM的5 kPa分法(10 kPa和15 kPa)可将PBC患者分为低中高风险,且LSM小于10 kPa的患者在3年内发生主要终点事件的风险小于1%。CSDL,定义为LSM降低大于20%且小于20 kPa,或LSM降至10 kPa以下。研究分别在6、12和24个月时评估患者是否获得CSDL,发现CSDL在各个时间点均与主要终点事件发生风险降低有关。最后,研究纳入基线LSM大于10 kPa的患者,定义CSIL为LSM增加20%或LSM增加至15 kPa。分别在6、12或24个月时评估患者是否获得CSIL,发现CSIL在各个时间点均与主要终点事件发生风险升高有关。
该研究提示,LSM可用于监测PBC患者的疾病进展并预测其长期预后。
韩英教授:原发性胆汁性胆管炎是一种缓慢进展的自身免疫性疾病,以胆汁淤积为特点,主要累及中老年女性,自然病程为10~15年,但高危患者可迅速进展为失代偿期肝硬化,甚至是死亡。早期识别此类患者、及时启用药物治疗,可能会改善患者预后。
根据不同的应答标准和预后评分模型(主要基于血清学指标),对熊去氧胆酸(UDCA)生化应答情况的评估通常需要在UDCA治疗后的1个月(西安)、6个月(爱媛)、12个月(巴塞罗那,GLOBE等)和24个月(多伦多)。这些标准可以有效筛查高危病例,使患者尽可能早期在二线治疗中获益,但评估的滞后性和有创性促使我们去探索新的预后评估策略和方法。
瞬时弹性成像检查通过测量肝脏硬度来判断肝脏纤维化程度,并对肝纤维化进行准确分级,具有无创、简便、快速、易于操作、可重复性、安全性和耐受性好等特点,目前已被美国肝病学会(AASLD)、欧洲肝病学会(EASL)以及中国慢性乙型肝炎防治指南推荐为乙型、丙型肝炎病毒相关肝纤维化临床评估的重要手段。PBC胆汁淤积的疾病特征会影响肝脏硬度对肝纤维化评估的准确性;PBC的高度异质性需要为患者提供个体化的动态预后评估手段,因此,肝脏硬度在PBC中的作用仍需进一步阐明。
该研究利用真实世界数据,为PBC患者的动态预后评估制定了监测策略,具有广泛的临床实用价值及推广意义。首先,基线肝脏硬度 5 kPa和10 kPa可将PBC患者进行风险分层,并给予患者相应的治疗和监测策略;利用临床上肝脏硬度显著降低来评估患者病情是否发生缓解,评估现有药物的治疗效果;利用临床上肝脏硬度显著升高来评估患者病情是否发生进展,为评估现有药物治疗效果以及时调整治疗策略提供线索。
本课题组从事PBC的基础和临床研究工作,进行了长期深入、锲而不舍的研究规划,在PBC的诊断、治疗和预后评估方面倾注了大量汗水。
在既往项目的连续资助下,团队首次发现并鉴定了溶酶体相关膜蛋白2(LAMP-2)是PBC的疾病特异性分子(J Proteomics,2013,91:569-79)。团队进一步研究发现LAMP-2的表达与PBC病理分期和UDCA应答情况密切相关(Sci Rep,2015,5:9772),而LAMP-2A更是与PBC患者CD4+T细胞的活性密不可分[Ann Transl Med,2021,9(2):101]。
抗线粒体抗体(AMA)阳性,但碱性磷酸酶(ALP)正常的患者属于不典型PBC,在这类患者中PBC的诊断依赖于肝活检。本课题组研究发现,对于初治时血清AMA阳性,ALP正常的患者,基线血清IgM>0.773×ULN、年龄>42岁是诊断PBC的可靠指标[Hepatol Commun,2022,6(6):1403-1412]。
本课题组发现非诺贝特是一种有效的PBC二线治疗药物[Minerva Med,2022,113(6),974-982],并证实了其在UDCA应答不佳的肝硬化患者中的有效性和安全性[Hepatol Commun,2022,6(12):3487-3495],扩展了非诺贝特的应用范围。同时,我们开展了针对初治PBC患者的随机临床试验,发现非诺贝特和UDCA联合使用可显著提高ALP生化复常率,患者对非诺贝特耐受性良好[Am J Gastroenterol,2023,118(11):1973-1979]。
本课题组建立了评价1个月UDCA疗效的西安标准,即UDCA治疗1月后TBIL≤1×ULN,ALP≤2.5×ULN,AST≤2×ULN[Hepatol Int,2023,17(1):237-248]。该标准能更早的区别高危人群,使患者能更早期的启动二线治疗。
为了使PBC患者获益最大化,我们开展了本项研究,实现了在基线为PBC患者提供风险分层、在治疗过程中动态监测疾病进展的目的,具有广泛的临床实用价值及推广意义。
韩英
博士、博士生导师、教育部长江学者。现任空军军医大学第一附属医院消化内科科室主任、党支部书记、主任医师、教授、专业技术少将。
系中华医学会内科学分会前任主委、中华医学会肝病学分会副主委、中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病学组组长、中国医师协会内科学分会副会长。
刘雁声
医学硕士,空军军医大学第一附属医院在读博士,武警青海总队主治医师。
空军军医大学第一附属医院消化内科系国家重点学科、国家临床重点专科、军队临床重点学科、国家临床医学中心、国家重点实验室。韩英教授领导的慢性肝病防治专业团队在国际顶级消化和肝病杂志Hepatology、CGH 、AJG、Science Bulletin等发表论文90余篇;主持国科金重大国合项目、国家重点研发计划、国家重大新药创制等10余项重大课题,牵头制定7部国家级指南及专家共识,获省部级科技进步奖一等奖3项。
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