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19岁女大学生，因消瘦13年伴缺乏第二性征发育就诊于内分泌科。该患者出生后不久即出现全身性皮疹伴脱屑症状；4岁时初次出现手指各关节轻度肿胀及晨僵；6岁时新增虹膜炎；实验室和影像学检查结果提示其多内分泌腺受累的复杂临床情况。
本例患者最有可能的临床诊断是什么？需要与哪些疾病进行鉴别诊断？多内分泌腺受累的原因有哪些？
“诊疗提升”第10期特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院余学锋教授，针对本期疑难病例诊治思路进行点评，并对相关诊疗知识进行补充、拓展，以飨读者。
本例Blau综合征患者以4月龄时皮疹为首发表现，幼年阶段曾误诊为特发性关节炎，后因结膜充血、视力下降确诊虹膜炎。
病程中逐渐出现多重内分泌异常（垂体、甲状腺、甲状旁腺功能减退，同时伴皮质醇节律紊乱及醛固酮水平升高）。
基于肉芽肿性关节炎、葡萄膜炎、皮炎等临床表现，通过基因检测发现患者及其父亲携带未明意义的NOD2基因变异，基于该基因突变与Blau综合征的致病相关性，结合患者及其父亲均具有虹膜炎等临床表现，最终明确诊断为Blau综合征，揭示了该病多系统受累特征及遗传异质性。
Blau综合征作为罕见的单基因自身炎症性疾病，其诊断与多系统受累机制是本案的核心临床问题。
该病以皮疹、肉芽肿性关节炎和葡萄膜炎三联征为特征，发病率不足1/100000，临床常因表型异质性导致误诊——如本例患者以出生后皮炎起病，却在19岁因消瘦及第二性征缺失于内分泌科就诊方确诊，凸显了基因检测在非典型病例中的关键作用。
值得注意的是，患者携带的NOD2基因突变虽与父亲相同，但父仅表现为虹膜炎，而患者呈现全身多系统受累，这种相同突变位点导致表型差异的现象提示基因型—表型关联的复杂性，需要通过体外功能实验阐明该突变对蛋白质构象及炎症信号通路的影响，从而确认其致病性。
另一方面，该病例突破性呈现Blau综合征合并多内分泌腺体（甲状腺、甲状旁腺、垂体）功能紊乱的罕见特征，其机制亟待探讨：究竟是系统性肉芽肿直接浸润腺体，还是慢性炎症间接引发内分泌轴调控异常？由于患者无法接受功能试验，这一科学问题成为诊疗中的关键盲点。
传统糖皮质激素与免疫抑制剂虽能控制炎症，但长期使用加剧代谢紊乱与器官损伤风险，而针对IL-1、TNF-α的新型生物制剂在本病中的应用尚未形成共识。
Blau综合征是一种以常染色体显性遗传为主的早发性多系统肉芽肿性疾病，约64%的病例由NOD2基因的新生突变引起，其临床表型具有显著异质性。
疾病早期通常仅表现为三联征（肉芽肿性复发性葡萄膜炎、皮炎、关节炎）的部分特征，随着病程进展逐渐显露完整三联征，但炎症活动度及器官受累程度差异显著，可能与基因不完全外显率相关。
携带明确NOD2致病突变的患者可呈现典型三联征，而部分患者仅表现为单一或部分症状。
皮肤损害发生率高达70%～90%，多在出生后1～2年内以无症状丘疹、红斑或鳞屑性皮疹首发于躯干及四肢，逐渐演变为褐色斑块并周期性复发，易误诊为特应性皮炎或鱼鳞病，皮肤受累可能是三联征中最早出现的预警信号。
关节炎通常在皮疹数月后显现，表现为对称性多关节受累，伴关节肿胀但罕见破坏性改变。
葡萄膜炎作为三联征最晚出现的症状，可见于80%患者，前期出现皮肤病变则需要警惕，可通过皮肤活检发现真皮及受累组织的非干酪样肉芽肿性炎细胞浸润联合基因检测确诊。
尽管尚无统一的治疗标准，治疗策略以早期干预、延缓器官损伤为核心，Blau综合征严重程度评分表是基于受累器官的数目以及严重程度。
本例Blau综合征患者以4月龄皮肤受累起病，经历幼年误诊后最终因多系统损害确诊，揭示了该病临床进程的隐匿性与多器官累及特征。
尽管患者与其父携带相同NOD2基因未明意义变异，但表型差异显著，提示基因不完全外显率及表型修饰因素的存在。
首次报告Blau综合征可能与多内分泌腺功能异常关联，其机制可能涉及肉芽肿直接浸润或慢性炎症介导的腺体功能障碍，需通过病理学与分子机制研究进一步验证。
未来需要强化多学科诊疗模式，借助功能基因组学阐明突变致病性，探索IL-1/TNF-α抑制剂在内分泌受累患者中的疗效及安全性，同时推动基于严重程度评分的个体化治疗策略，以改善远期预后。
该案例为Blau综合征的基因型-表型关联研究及并发症管理提供了新视角，凸显精准医学在罕见病诊疗中的核心价值。
华中科技大学同济医学院附属同济医院
华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科主任
内科学教授、主任医师、博士生导师
中华医学会内分泌分会常务委员
中华预防医学会健康生活方式与社区卫生专业委员会副主任委员
中国医师协会内分泌代谢分会常务委员
湖北省内分泌学会主任委员
中华医学会内分泌分会神经与内分泌学组组长
《内科急危重症杂志》副主编、《药品评价》常务编委；《临床内科杂志》《中华糖尿病杂志》《中国糖尿病杂志》《中华老年多器官疾病杂志》《华科大学报》英文版、中国医学论坛报社内分泌专家编辑委员会及《糖尿病天地》编委
THE END
版权说明：本文系中国医学论坛报社内分泌学科编委会精心出品，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载请联系【中国医学论坛报今日内分泌】申请授权
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