这是目前免疫治疗广泛期SCLC纳入中国患者样本量最多的随机、双盲多中心Ⅲ期临床研究，丰富了中国SCLC患者循证证据，使我国自主研发的替雷利珠单抗实现了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和广泛期SCLC（ES-SCLC）的全面获益，意义重大。

方法：将符合条件的未经治疗的中国ES-SCLC患者按1:1随机分组，接受每3周一次静脉注射、共4个疗程的替雷利珠单抗200 mg或安慰剂，联合依托泊苷加卡铂或顺铂，随后继续接受替雷利珠单抗200 mg或安慰剂作为维持治疗，直至疾病进展、临床效益丧失、不可耐受的毒性或撤回同意。主要终点为意向性分析集合中的总生存（OS）。关键次要终点包括研究者评估的无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）和根据RECIST v1.1评估的缓解持续时间（DoR），以及安全性结果。

结果：在2019年7月22日至2021年4月22日期间，共有457例患者随机分组，其中替雷利珠单抗组227例，安慰剂组230例。治疗组之间基线人口统计学数据相对均衡。相较于安慰剂组，在替雷利珠单抗组的基线情况中观察到更高的肿瘤负担，其中有更多患者处于晚期疾病[美国癌症联合委员会（AJCC）分期Ⅳ期：91.2%对87.4%]且存在≥3个转移性病灶（80.6%对71.3%）。最终数据截止日期时，研究随访的中位时间为14.2个月（0.1~44.9）。

替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，显示出显著的OS期获益[分层风险比（HR）=0.75；中位OS期：15.5个月对13.5个月]。替雷利珠单抗组1年、2年和3年的OS率分别为62.7%、33.2%和25.0%，安慰剂组分别为58.4%、22.4%和9.3%。替雷利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗显著改善了PFS（分层HR=0.63；中位PFS期：4.8个月对4.3个月）。此外，替雷利珠单抗组较安慰剂组观察到确认ORR改善（68.3%对61.7%）和更持久的缓解（中位DoR4.3个月对3.7个月）。替雷利珠单抗组中，59.9%的患者接受了一种以上的后续系统性抗癌治疗，而安慰剂组为73.9%。

在安全性分析中，替雷利珠单抗组中85.5%的患者与安慰剂组中86.0%的患者发生了≥3级治疗相关的治疗新出现的不良事件（TRAEs），两组中最常见（≥10%的患者）的是血液学毒性反应。替雷利珠单抗组中31.3%的患者发生了严重的TRAEs，而安慰剂组中为17.9%。免疫介导的不良事件（imAEs）的发生率在替雷利珠单抗组为38.3%，安慰剂组为17.9%。大多数imAEs可通过全身类固醇或激素治疗进行控制。

结论：作为未经治疗的ES-SCLC患者的一线治疗，替雷利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗表现出显著的临床获益和可管理的安全性。

替雷利珠单抗的RATIONALE 312研究是PD-1单抗针对中国人群开展的最大规模的广泛期SCLC的Ⅲ期研究，更贴近中国患者临床实践及需求，是PD-1单抗在广泛期SCLC治疗中的成功探索，证实了PD-1单抗联合化疗同样可以改善广泛期SCLC患者的生存。凭借独特的药学特点、卓越的疗效及良好的安全性，替雷利珠单抗已经斩获了包括晚期鳞状NSCLC一线治疗、晚期非鳞状NSCLC一线治疗、晚期NSCLC二/三线治疗多项肺癌适应证。

RATIONALE 312研究的成功离不开Ⅱ期研究RATIONALE 206的探索，RATIONALE 206研究是一项替雷利珠单抗联合含铂化疗一线治疗中国晚期肺癌患者的Ⅱ期研究，这项研究中包含了一个SCLC队列，纳入了17例初治广泛期SCLC患者，研究观察到替雷利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC的客观缓解率（ORR）达到77%，中位无进展生存期（PFS）达到6.9个月，中位OS达到15.6个月。

在此基础上开展的针对SCLC治疗的Ⅲ期RATIONALE 312研究于2019年7月启动，由全国共51家中心参与，旨在比较替雷利珠单抗+EC方案与安慰剂+EC方案作为一线疗法治疗初治广泛期SCLC患者的有效性与安全性。研究共纳入457名患者，是目前PD-1单抗针对中国SCLC人群治疗开展的最大规模、随机、双盲多中心Ⅲ期临床研究，此项研究已经达到主要研究终点，结果将于近期公布，非常值得期待。