邹燕梅 教授

CRC肝转移治疗仍然存在很多难点。首先是新辅助、转化抑或姑息治疗的界限不清，是否可切除本身是一个相对主观的概念，临床上没有明确界限，选择因治疗中心和医生而异。此外若选择转化治疗，涉及转化方案的选择，需要对患者进行分层，如微卫星不稳定型肠癌对免疫治疗效果较好；还需对原发瘤部位和基因状态进行分型，左半全野生型患者优选两药化疗联合西妥昔单抗，全野生型患者体力状况评分好的患者也可以考虑三药化疗联合西妥昔单抗，左半突变或右半野生/突变的患者可以选择两药或三药化疗联合贝伐单抗。肝转移病灶可能多发，且大小病灶共存，由于临床完全缓解不等于病理完全缓解，故如何处理化疗后影像学消失的病灶也是一个难点。一般对于有机会切除所有病灶的还是应该避免出现化疗后的病灶消失。可进行多学科团队讨论决定肝转移小病灶的治疗时机及治疗方式。

邹燕梅教授分享道，“我个人认为局部治疗联合酪氨酸激酶抑制剂类药物如瑞戈非尼能够有效提升CRC肝转移患者客观有效率，靶向联合免疫治疗也不失为一个潜在的选择”。瑞戈非尼联合PD-1单抗的协同增效机制包括：瑞戈非尼的抗血管生成作用可以使血管正常化，进而募集免疫细胞至肿瘤细胞周围；瑞戈非尼通过抑制CSF-1R发挥免疫调节作用。既往靶免联合方案在转移性CRC、晚期胃癌、肝癌、子宫内膜癌的研究都得出了有效的结论，未来靶免联合立体定向放疗、介入消融等可能也具有很好的治疗前景。

周爱萍教授瑞戈非尼的真实世界研究结果与临床实践中观察到的现象高度吻合。国外研究显示瑞戈非尼最终剂量为160mg，但临床实践中能够达到该剂量的患者占比不足15%，绝大部分患者能够耐受的最大剂量为120mg，耐受性较差的老年患者最大剂量为80mg。临床中单药应用120mg剂量更为常见，同时，周爱萍教授研究结果也显示120mg剂量组患者OS获益更大。在联合免疫治疗研究中，国外的联合治疗多选用纳武利尤单抗，但在我国西部经济欠发达地区，患者联合治疗方案多选用国产免疫制剂。李晓琴教授分享到，“我们的临床探索显示，联合免疫治疗时瑞戈非尼使用80mg剂量连续口服的耐受性和疗效更佳，初步观察显示患者无进展生存期可达8个月。”

何婉 教授

深圳市人民医院肿瘤科副主任医师

香港中文大学内科科学博士

硕士生导师，英国伦敦大学学院访问学者

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

广东省医学教育协会肿瘤学专委会常务委员

广东省医学会肿瘤内科学青年委员会委员

中华医学会《中华临床医师杂志(电子版)》学术委员会青年委员

深圳市海外高层次人才C类

中国肿瘤防治联盟深圳市胃肠肿瘤专委会副主任委员

深圳市医学会精准医学专业委员会常委

深圳市抗癌协会肠癌专业委员会秘书长

深圳市抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会副主任委员

深圳市抗癌协会胃癌专业委员会委员

深圳市医师协会肿瘤医师分会理事

深圳市抗癌协会肺癌专业委员会委员

CRC患者前线治疗最常用的药物为贝伐单抗，REVERSE研究显示，一线贝伐单抗转二线瑞戈非尼方案再接受三线西妥昔单抗的治疗，较一线贝伐单抗转二线西妥昔单抗再接受瑞戈非尼治疗可获得更好的OS，前者为17个月，后者为11个月。可能的机制是应用西妥昔单抗后可诱导突变，对后线治疗产生不良影响。

瑞戈非尼对VEGFR-1/2/3、TIE-2、CSF-1R等多个靶点都具有阻断作用。VEGFR受体阻断可抑制肿瘤网状新生血管形成，最大程度保证大血管正常化，使化疗药物进入肿瘤顺应性增加，延缓耐药发生。TIE-2靶点使瑞戈非尼可显著减少TIE-2阳性的巨噬细胞数量。此外，瑞戈非尼可纠正肿瘤细胞免疫逃逸微环境，主要通过抑制PD-L1表达、抑制肿瘤释放IL-6/IL-10/VFGR等炎症因子及免疫抑制因子、以及抑制骨髓来源的抑制细胞进而抑制T-reg细胞分泌来产生效果，此时的微环境有利于增效免疫治疗。研究显示，单用瑞戈非尼治疗，患者的客观缓解率（ORR）均为个位数，约为5%以下，联合PD-1单抗治疗可明显提升ORR。具体来说，肝转移患者应用瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗，ORR较差，而其他脏器转移，如肺转移等，ORR基本可＞30%。从基础研究到临床研究数据均提示瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗具有增效作用，不仅有效率更好，而且给患者带来更高的生存获益。

联合用药有两种方式，一种是在用药起始即联合PD-1单抗治疗，另一种为先用瑞戈非尼，待患者耐受或疾病进展时再加用PD-1单抗治疗。若患者无免疫药物使用的禁忌证，临床上使用第一种用药方式更为常见。对我国患者来说，与80mg或160mg维持剂量相比，120mg可能是单药瑞戈非尼最佳使用剂量，使用该剂量的患者OS最长。