表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）相关性间质性肺疾病（ILD）

ILD是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，以局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全为病变特点。

EGFR-TKI导致的ILD虽然发生率较低，但一旦发生可严重威胁患者的生命。

EGFR -TKI相关性ILD的发生机制，可能是因为肺泡Ⅱ型上皮细胞表达EGFR，参与肺泡壁的修复，而EGFR-TKI和抗EGFR单抗二者在抑制肿瘤生长的同

时，也抑制了气管上皮细胞的生长和损伤的修复而加重肺损害。此外，EGFR-TKI可能引起肺泡和支气管上皮损伤及慢性炎症，二者均刺激成纤维细胞迁移、增生、产生细胞外基质，从而引起肺纤维化，导致ILD的形成。

另外，部分ILD可能是由于机体对EGFRTKI的免疫介导的过敏反应所导致。

危险因素

男性；近期放化疗史；吸烟史；年龄≥ 55岁；体力状态（PS）评分> 2分；影像学检查显示正常肺组织<50%；有间质性肺疾病病史；肺气肿或慢性阻塞性肺病；肺部感染；被诊断为癌症的时间短（<6个月）；合并心血管疾病。

主要临床症状

常见以咳嗽（以干咳为主）起病，伴或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热。

（1）咳嗽：82%~90%的患者有不同程度的干咳或有少量粘痰；

（2）呼吸困难：多数患者表现为隐匿起病，渐进性，活动后呼吸困难；

（3）发热：以低热更为常见，容易与肺部感染相混

淆；

（4）通常没有肺外表现，但可有一些伴随症状，如食欲减退、消瘦、乏力等；

（5）最终可导致严重的双肺纤维化（蜂窝肺），引起呼吸衰竭、肺心病、心功能不全查体可闻及双下肺吸气末捻发音或湿啰音。肺功能检查为限制性通气功能障碍和弥散功能降低、可伴低氧血症。

影像学

影像学表现多样、缺乏特异性，可有急性弥漫性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎等的影像学改变特征，如双肺散在或融合的斑片状阴影、或弥漫性分布的磨玻璃样或网格状改变、小叶间隔增厚、多灶性肺实变、肺实变伴牵拉性细支气管扩张，最终可进展为肺纤维化、肺容积缩小、甚至蜂窝肺等。

诊断

EGFR-TKI相关性ILD的诊断主要依据影像学诊断和排他性诊断。具体如下

（1）近期使用过EGFR-TKI；

（2）临床表现，影像学，病理学提示ILD；

（3）除外其他引起ILD的病因；

（4）停药后症状好转；

（5）重新使用该药物，症状再发。

用EGFR-TKI的患者出现任何新发的呼吸系统症状都应谨慎评估，当胸部CT检查疑似存在药物相关性I L D的 可 能 时 ， 可 考 虑 进 行 下 列 检 查 ， 排 除 以下情况（包括但不限于）：感染性疾病、肿瘤进

展、肺栓塞或肺梗死、先前存在的间质性肺炎、放 射 性 肺 炎 等 。 

（1） 血 液 学 检 查[血 常 规 、C反应蛋白、降钙素原、病毒核酸检测、1 , 3 -β -D葡聚糖检测、半乳甘露聚糖检测（GM试验）、隐球菌荚膜抗原、非典型病原体抗体、结核感染T细胞检测； 

（2） 痰 涂 片 革 兰 氏染色和抗酸染色、痰培养（细菌、真菌和分枝杆菌）；

（3）应在发热患者中进行血培养；

（4）支气管镜检查（如可耐受）： 采集支气管肺泡灌洗液（BAL）进行微生物学检测（与上述相同的病原体），同时经支气管镜肺活检（尽管肺组织活检并非必须，但可提高确诊率、缩短诊断时间、为治疗赢得时间。是否进行肺活检和活检方式的选择，取决于病灶部位、医疗机构技术条件和操作经验水平以及患者个体的危险因素）病理学检查帮助诊断。

（5）动脉血气分析、肺功能（如可耐受）、心脏彩超、BNP等评估病情严重程度。

治疗

ILD的治疗目标是抑制炎症反应，促进渗出吸收，防止肺间质纤维化，保护心肺功能。主要治疗方法包括氧疗、机械通气、糖皮质激素以及按需进行经验性抗感染治疗，密切监测病情变化，及时进行再评估和检查。

具体处理措施：

（1）临床上一旦发生或怀疑ILD时，应立即停止EGFR-TKI；若有引起或加重ILD的合并用药（如博来霉素、胺碘酮等），可换用其他对ILD无影响的药物；

（2）对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者，应立即开始以糖皮质激素治疗，并注意补充钙及维生素D，监测血糖，预防消化道出血：

①1级：密切监测症状体征和血液学检查，一旦恶化，按2级~4级治疗；②2级：起始泼尼松龙0.5 mg/kg/d~1.0 mg/kg/d或等效药物，持续2周~4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少6周（1A）；③3级：起始泼尼松龙1.0 mg/kg/d~2.0 mg/kg/d或等效药物，持续2周~4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周（1A）； ④4级：甲泼尼龙500 mg/d~1,000 mg/d冲击治疗，3天后泼尼松龙1 mg/kg/d~2 mg/kg/d，持续2周~4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周~10周（1A）；

（3）经验性抗生素抗感染治疗（按需或根据微生物学检查结果选择敏感抗感染药物）；

（4）氧疗：推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指征，静息状态低氧血症［动脉血氧分压（PaO2）≤55 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa，或动脉血氧饱和度

（SaO2）≤88%］的ILD患者接受长程氧疗，氧疗时间>15 h/d；

（5）发生呼吸衰竭时行机械辅助通气。

内容节选自：《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》