HERACLES研究共入组914例KRAS野生型mCRC患者，其中5%（48例）HER2阳性患者，27例最终接受曲妥珠+拉帕替尼，ORR为30%，疾病控制率（DCR）74%，中位无进展生存（PFS）期21个月。

MOUNTAINEER研究探索曲妥珠单抗+图卡替尼治疗HER2阳性mCRC，2021年中期数据中可评估的23例患者，ORR为52.2%，中位PFS期为8.1个月，中位OS期为18.7个月。另一项Ⅱ期研究探索吡咯替尼+曲妥珠单抗治疗HER2阳性mCRC（NCT04380012）患者的疗效。11例患者中，ORR为27%。另一项评估吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性结直肠癌患者疗效的研究（NCT04227041）正在进行中。

2019年MyPathway研究公布的结果显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的联合使用疗效喜人。57例入组患者中，有1例患者达到了完全缓解（CR），17例PR，总体ORR为32%，中位PFS期为2.9个月，中位0S期为11.5月。亚组分析进一步聚焦基因状态，13例KRAS突变的患者，仅1例对治疗有效，而43例KRAS野生型的患者，有17例治疗有效（ORR为40%）。该结果提示，HER2阳性的mCRC中，KRAS野生型较突变型患者更能从曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗中获益。

另一项TRIUMPH研究同样是评估曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案的疗效。但HER2阳性患者界定采用组织学和/或ctDNA阳性，共有30例mCRC患者的组织和/或ctDNA中确认了HER2扩增。27例组织学阳性患者的ORR为30%，25例ctDNA阳性患者的ORR为28%。该研究在提示治疗有效的基础上，也提示ctDNA检测可替代组织学来明确HER2的状态。

此外，一项多中心随机Ⅱ期研究（SWOGS1613）正在招募RAS/RAF野生型HER2阳性的mCRC患者，研究将对比曲妥珠单抗+帕妥珠单抗与西妥昔单抗+伊立替康的疗效，我们可以一同期待他的结果。

目前ADC药物被视为非常有希望的一类药物，在乳腺癌中已经取得了较好的运用，在结直肠癌中，目前有临床前研究表明在HER2阳性mCRC的动物模型中帕妥珠单抗+T-DM1能够抑制肿瘤生长，且在停药后抑瘤效果仍能维持几个星期，基于该基础研究结果，HERACLES-B研究探索了帕妥珠单抗+T-DMI在HER2阳性mCRC患者中的疗效。结果31例患者中的ORR为9.7%，中位PFS为4.1个月。

DESTINY-CRC01研究探索DS-8201（曲妥珠单抗偶联一种新型的拓扑易构酶I抑制剂）在HER2阳性mCRC患者当中的疗效。研究共纳入78例患者，之前至少接受过两种治疗方案并且为RAS和BRAF野生型。研究者将患者分为3个组别，分别为：IHC3+或IHC2+和ISH+（A组）、IHC2+和ISH-（B组）、IHC1+（C组）。其中，A组共入组53例患者，40例患者表现为IHC3+，13例患者为IHC2+和ISH+，既往中位治疗线数为4（2-11），16例患者接受过抗HER2治疗，最终ORR为45.3%，DCR为83%，中位PFS期为6.9个月，中位OS为15.5个月。

上述研究结果显示了ADC药物治疗HER2阳性结直肠癌的光明前景。目前，更多类似ADC药物的临床研究如A166（NCT03602079）、 ZW49（NCT03821233）正在陆续开展中。

免疫治疗近年来捷报频频，靶免联合，三联四药等成为目前探索的重要方向。

一项临床前研究SBT6050（SBT6050是一种将TLR8激动剂与抗HER2单抗偶联的ADC药物）有效地诱导了多种抗肿瘤免疫机制，故在此基础上，SBT6050联合帕博利珠单抗治疗HER2阳性实体瘤的研究正在进行中。

此外，替雷利珠单抗联合维迪西妥单抗及吡咯替尼（NCT05350917）和卡瑞利珠单抗联合曲妥珠单抗加化疗（NCT05193292）这两项研究均已注册并入组患者。HER2阳性的mCRC患者能否从免疫治疗中获益有待更多的研究结果公布来得到解答。