在过去的20年里，再灌注治疗大大改善了急性卒中的治疗。近年来，全球范围内接受血管内治疗（EVT）的患者越来越多，，其适应证也在逐步扩大。尽管使用范围很广，但只有约15%至25%的卒中患者符合条件接受再灌注治疗。此外，尽管EVT的再通率高达85%至90%，但超过50%的接受治疗的患者会遗留中度至重度残疾。

在这种情况下，开发具有神经保护作用的新药，以改善再灌注治疗的结局，迫在眉睫。ApTOLL是一种DNA适配体，是toll-样受体4（TLR4）的拮抗剂，TLR4是一种直接参与自然免疫反应的受体，在很多疾病中发挥作用包括缺血性卒中等。具体而言，缺血性卒中急性期会触发炎症反应，这个炎症反应可以作为改善神经功能的药物治疗靶点。在这方面，ApTOLL具有很强的治疗效果，在一系列临床前卒中模型研究（遵循了STAIR建议）中观察到其疗效。事实上，ApTOLL的疗效也在心肌和脑缺血的实验模型中得到了证明。此外，最近一项针对健康志愿者的首次人体研究证明ApTOLL是安全且耐受性良好的，并进一步确定了ApTOLL17的药代动力学。

2023年8月来自西班牙的Marc Ribo等在JAMA Neurology上公布了一项1b/2a期临床试验（APRIL），旨在评估ApTOLL联合EVT对缺血性脑卒中患者的安全性和有效性。

这项1b/2a期、双盲、随机、安慰剂对照研究于2020年至2022年在西班牙和法国的15个中心进行。主要纳入标准包括18至90岁，大血管闭塞性缺血性卒中，并在卒中发病后6小时内就诊；其他标准包括ASPECTS评分为6~10，基线CTP估计的梗死核心体积为5至70 mL，以及愿意接受EVT治疗。在研究期间，4174名患者接受了EVT。

在1b期中，分为5组：0.025mg、0.05mg、0.1mg或0.2mg/kg ApTOLL或安慰剂；在2a期中，分为3组：0.05mg或0.2mg/kg ApTOLL或安慰剂；在这两个阶段中，如果需要，可以EVT和静脉溶栓治疗。

主要安全性终点包括死亡、症状性颅内出血（sICH）、恶性卒中和复发性卒中。次要有效性终点包括最终梗死体积（通过72小时MRI评价）、72小时NIHSS评分和90天的残疾（mRs）。

在1b期，32名患者被平均分配到4个剂量组。1b期未发现安全性问题后，在2a期选择了2个剂量；119例患者以1:1:2比例随机接受ApTOLL 0.05mg/kg（n=36），ApTOLL 0.2mg/kg（n=36）或安慰剂（n=47）。汇总在一起共139名患者，平均（SD）年龄为70（12）岁，81名患者（58%）为男性，58名患者（42%）为女性。

接受安慰剂组主要终点发生率为29%（16/55，其中10例死亡[18.2%]，4例sICH[7.3%]，4例恶性中风[7.3%]，2例复发性中风[3.6%]）。接受0.05mg/kg ApTOLL治疗的主要终点发生率为36%（15/42，其中11例死亡[26.2%]，3例sICH[7.2%]，2例恶性卒中（4.8%]，以及2例复发性卒中[4.8%]）。接受0.2mg/kg ApTOLL治疗的主要终点发生率为14%（6/42，其中2例死亡[4.8%]，2例sICH[4.4%]，3例复发性卒中[7.1%]）。72h时，0.2mg/kg ApTOLL与较低的NIHSS评分相关（mean difference log-transformed vs placebo为−45%；95%CI为−67%至−10%），较小的最终梗死体积（mean difference log-transformed vs placebo，−42%；95%CI，−66%至1%），90天时较轻的残疾程度（common odds ratio for a better outcome vs placebo为2.44；95%可信区间为1.76至5.00）。

最终作者认为，对于急性缺血性卒中患者，在发病6小时内给予0.2 mg/kg ApTOLL联合EVT是安全的，有明显的临床效果，降低了90天时死亡率和残疾（与安慰剂相比）。这些初步发现有待更大规模的关键试验的证实。