环磷酰胺（CTX）在风湿免疫疾病中应用广泛，到目前为止，仅从疗效角度来看，仍没有一种免疫抑制剂能超越CTX，特别对于狼疮危象，坏死性系统性血管炎等重症风湿免疫性疾病，CTX更是不可或缺。

其优势在于CTX价格相对便宜，大多数患者能够接受。但CTX存在诸多不良反应，尤其是生殖系统毒性，可导致女性患者卵巢功能受损，如卵巢早衰、闭经、不孕等；男性可导致精子减少或无精症。近年来，使用CTX患者的预后得到了明显改善，育龄男女的生育问题及生活质量也受到越来越多的关注。

CTX对卵巢损伤的机制及临床表现

CTX对卵巢的损伤可分为早期效应和晚期效应，早期卵巢原始卵泡发生急剧丢失，其机制与细胞毒反应、凋亡或募集有关，晚期卵巢局部血供障碍，卵巢纤维化，微环境发生改变，旁分泌因子和受体的紊乱，导致虽有原始卵泡，但卵泡发育成熟受阻，临床上可表现为月经紊乱甚至是闭经。

CTX对卵巢的损害是不可逆的、剂量依赖的

CTX对不活跃的细胞影响不大。青春期前的卵巢还处于静止期，CTX对青春期前的儿童的性腺损害较小，可以推断相对青春期儿童及成人，青春期前的儿童的CTX卵巢耐受剂量更大。研究表明，CTX导致卵巢功能受损与初始CTX治疗的年龄有关，20岁以下患者发生率为13%，20~30岁患者发生率达50%。廖秋菊等人在CTX影响患者卵巢功能受损的相关因素分析中提出，患者初始应用CTX的年龄越大，出现卵巢功能受损的风险越高。

CTX的累积剂量与年龄的增长呈负相关，CTX累积剂量越大，致卵巢功能受损的风险越高。以30岁为界限，环磷酰胺累积剂量8 g为卵巢的危险剂量，年龄每降低1岁，环磷酰胺可增加1 g；年龄每增加2岁，环磷酰胺需要减少1 g。

CTX对男性性腺的影响

CTX损害男性睾丸的精曲小管，继之损伤生精细胞，一般精子缺乏大多发生在治疗开始2~3个月后，并在治疗期间持续存在，但停药3年后性腺毒性的影响将逐渐消失，停用CTX 5年其精子数目和功能仍保持稳定。Hsu等发现CTX累积剂量和精子缺乏症之间存在一定的相关性。当CTX累积剂量超过300 mg/kg时，精子数量缺乏尤其严重，而更高的累积剂量不仅对精子毒性损害强，也更易令患者产生耐药性，一般不推荐临床应用。

1.使用CTX的女性患者，联合应用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-α)能有效阻止CTX所致卵巢储备功能的下降。GnRH-α的主要功能是借助降低促卵泡激素、黄体生成素在垂体中释放，以控制卵泡的分裂，最终实现保护卵巢的储备功能的目的，减少CTX伤害卵巢。当停止使用CTX之后，小卵泡仍然可以继续发育。采用GnRH-α保护卵巢功能，最好在CTX用药前10~14天。

2.抗缪勒管激素（AMH）水平作为目前最敏感、最准确的卵巢储备功能预测指标。AMH作为一种新的检测卵巢储备功能的指标，可以早期准确的反应卵巢功能。AMH在月经周期中保持较恒定的水平，是唯一在卵泡期和黄体期均能评估卵巢储备功能的指标。当卵巢功能发生变化时，AMH水平最先发生改变，可以通过检测血清AMH水平对患者的卵巢储备功能进行评估，为个体化治疗提供依据，从而保护患者的生殖健康。

3.使用CTX的男性患者，联合睾酮的治疗可能具有保护男性的生殖功能的作用。睾酮作为一类男性避孕药，可抑制生殖细胞的增殖分化以降低成熟型细胞对CTX的敏感性，达到保护男性生殖功能目的。男性患者接受CTX治疗后，睾丸间质细胞会随着治疗时间延长逐渐丧失其功能。因此，建议定期随访睾丸激素浓度，对于育龄期接受CTX治疗的男性患者,，建议在治疗开始前进行精子深低温冷藏，以保证将来体外受精的成功。

总之，鉴于CTX可损害育龄男女的生殖功能，且毒性与累积剂量有关，小剂量短期使用对性腺的影响较小。在风湿免疫领域中，推荐遵循治疗指南的前提下，通过监测AMH、睾丸激素浓度等指标，给患者制定个体化治疗方案.在疾病可控的前提下，尽量选择其他免疫抑制剂替代治疗，为患者的生殖问题保驾护航。

作者：李萍

本文转发自昆华药师