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新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼自2017年在我国获批上市以来，已在转移性结直肠癌（mCRC）、胃肠道间质瘤（GIST）、肝细胞癌（HCC）等多种恶性肿瘤治疗中展示出显著临床获益，并被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）相关诊疗指南。
值此第8届拜耳肿瘤高峰论坛召开之际，《中国医学论坛报》特别采访了复旦大学附属肿瘤医院陈治宇教授、青岛大学附属医院吕静教授和南开大学天津人民医院王华庆教授共同探讨瑞戈非尼在真实世界中的研究进展，供读者交流讨论。
陈治宇教授：真实世界研究存在必然性，瑞戈非尼用药模式再优化
复旦大学附属肿瘤医院 陈治宇教授
药物的真实世界研究不同于既往的随机对照试验（RCT），它是指在真实的环境下收集过去医疗活动中某种药物或者某种治疗策略的数据进行分析。瑞戈非尼自2017年上市后，在mCRC领域积累了大量的实践经验，针对瑞戈非尼的真实世界研究既是必要的也是可行的。第一，瑞戈非尼既往的多项临床研究，研究对象都严格符合临床纳排标准，这些患者具有高度的选择性和同质性，无法代表真实世界中mCRC患者群体，因为真实世界中的患者更加多样化和复杂化。第二，RCT研究同时严格限制了其他条件，而真实世界中患者可能存在如糖尿病、高血压等合并症，临床治疗需要考虑患者正在使用的其他治疗药物。第三，真实世界患者的随访没有RCT研究严格且不同区域患者对药物的耐受性和毒性反应不同，使得临床疗效评价和毒性管理与RCT研究存在偏差。第四，真实世界研究可以探索药物的不同剂量、发现潜在且有效的新的治疗方法或与其他药物的联合治疗。第五，真实世界研究可以寻找能够有效预测药物疗效的肿瘤标志物。
2020年中国医学科学院肿瘤医院的周爱萍教授团队首先报告了国内相对大样本的瑞戈非尼真实世界研究的临床数据。研究显示，患者中位无进展生存期（PFS）为2.4个月，总生存期（OS）为11个月，最终日剂量120mg的用药患者具有OS延长趋势。不仅如此，即使在使用瑞戈非尼的情况下疾病进展，继续使用瑞戈非尼或联合免疫治疗较直接停药者仍可相对延长OS。
今年，周爱萍教授团队分享了从单中心拓展到全国多中心的临床研究数据。新的研究在夯实单中心研究结果的基础上进一步显示120 mg日剂量连服三周休一周是中国CRC患者接受瑞戈非尼治疗最常用的、较优化的治疗方式。
吕静教授：兼顾疗效和不良反应平衡，实现患者最大获益
对于所有全新问世的药物或治疗方法，临床医生都应充分平衡疗效和不良反应之间的关系，兼顾二者之间的平衡可为患者带来最大获益。在前期ReDOS研究中，探索了从80 mg起始剂量到120 mg、160 mg剂量递增的方案，后续根据患者耐受情况决定维持160 mg或恢复120 mg剂量。这一剂量递增策略效果优于以160 mg作为起始剂量的治疗方案：在手足皮肤反应（HFSR）发生率显著降低的同时也保证了治疗疗效，患者OS和PFS均不劣于160 mg起始剂量。这一结果无疑很好地践行了为患者选择治疗方案时，平衡疗效和不良反应可最大获益这一理念。
今年，周爱萍教授牵头发起的一项单中心和一项多中心研究，是首次对这一问题提供了基于中国人群的探索数据。研究共纳入114例晚期结直肠癌患者，结果表明：瑞戈非尼最终日剂量达到120 mg时具有更好的风险/获益比，是适合多数中国患者的起始剂量。无独有偶，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道的一项瑞戈非尼用于胃肠间质瘤治疗的研究，对比了标准160 mg治疗剂量与临床真实世界中的个性化治疗剂量，结果显示个性化治疗剂量可获得更好的生存获益。这些结果均印证了在不同瘤种中对药物疗效和不良反应之间的均衡非常重要，而更适合中国人群的瑞戈非尼120 mg使用剂量能够为中国人群带来更好获益。
HFSR是使用TKI治疗中遇到的比较常见的不良反应，如何更好地处理也是临床面临的主要问题。任何临床问题的解决都依赖于基础研究的突破和发展，在烟酰胺逆转TKI引起的HFSR研究中，研究者也是首先探索了HFSR发生机理，在此基础上进一步探索烟酰胺在逆转HFSR中的疗效。期待烟酰胺能经得住临床实践的考验，成为解决HFSR新策略。
王华庆教授：瑞戈非尼促进“冷肿瘤”转为“热肿瘤”，联合免疫更好造福患者
南开大学天津人民医院 王华庆教授
根据目前研究报道显示，晚期微卫星稳定（MSS）型结直肠癌（CRC）三线治疗，亚洲人群中瑞戈非尼联合PD-1单抗客观缓解率（ORR）约为15%~33%，而在欧美人群中却更低。导致疗效差异的原因可能有3个，其一，可能是由于人种差异；其二，结直肠癌分为左半结直肠癌和右半结直肠癌，二者生物学行为和临床表现及转归存在显著差异，因此亚洲人群和欧美人群的研究中肿瘤位置的差异也会影响治疗疗效；其三，结直肠癌肝转移患者预后较差，因此也需将肝转移对研究结果的影响因素纳入考虑范围。
日本REGONIVO研究显示，瑞戈非尼120 mg剂量组ORR可达33%，这一喜人疗效也点燃了将MSS型“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的新希望；但不足的是，120 mg剂量三级及以上不良反应发生率为44%，可能会因毒副作用影响临床应用。对此，王华庆教授分享道：“从我们中心既往经验发现，对于瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗，80%左右的患者可耐受瑞戈非尼120 mg使用剂量，因此120 mg瑞戈非尼+PD-1单抗联合治疗临床试验也在开展；但仍有近20%的患者无法耐受120 mg起始剂量，尤其是有高血压病史患者，可出现严重的高血压、HFSR等不良反应，对于这类患者可降低剂量到80 mg，待患者适应耐受后，再上调至120 mg。”
国内外相关基础研究已显示，瑞戈非尼可下调免疫抑制因子，联合PD-1单抗具有协同增效作用，这一结果提示，临床治疗中可先用瑞戈非尼改善免疫微环境，在此基础上加用PD-1单抗可能实现更好的疗效，这也得到了众多临床研究的进一步证实。因此，对于MSS型转移性结直肠癌等“冷肿瘤”患者，先用以瑞戈非尼为代表的多靶点抗血管生成药物转化为“热肿瘤”，再联合PD-1单抗可得到更好获益。
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