本文作者：蔡铭泉 厦门大学附属第一医院

摘要：乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，复发是导致患者不良预后的重要因素。本文综合近年来的研究成果，对乳腺癌复发的相关机制、影响复发的因素以及降低复发率的策略进行了全面综述，旨在为临床实践提供参考，以改善乳腺癌患者的生存质量和预后。

一、引言

乳腺癌的发病率在全球范围内呈上升趋势，尽管早期诊断和治疗技术不断进步，但复发仍是临床面临的重大挑战。复发不仅给患者带来身心痛苦，也增加了社会医疗负担。深入了解乳腺癌复发的机制，寻找有效的降低复发率的方法，是当前乳腺癌研究的重点方向。

二、乳腺癌复发机制

（一）肿瘤细胞异质性

乳腺癌细胞具有高度异质性，不同亚群的肿瘤细胞在增殖、侵袭、转移能力以及对治疗的敏感性等方面存在显著差异。部分具有干细胞特性的肿瘤细胞亚群，能够抵抗常规的化疗和放疗，成为复发的根源。这些肿瘤干细胞能够自我更新，并分化为多种肿瘤细胞类型，持续驱动肿瘤的生长和复发。

（二）肿瘤微环境

肿瘤微环境在乳腺癌复发中起着关键作用。肿瘤周围的基质细胞、免疫细胞、血管以及细胞外基质等共同构成了肿瘤微环境。肿瘤相关成纤维细胞可以分泌多种细胞因子和生长因子，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。同时，免疫细胞在肿瘤微环境中的功能失调，无法有效清除肿瘤细胞，使得肿瘤细胞得以存活并复发。此外，肿瘤血管为肿瘤细胞提供营养和氧气，促进其生长和转移，也是复发的重要因素。

（三）上皮 - 间质转化（EMT）

EMT 是上皮细胞失去极性和细胞间连接，获得间质细胞特性的过程。发生 EMT 的乳腺癌细胞具有更强的迁移和侵袭能力，能够突破基底膜，进入血液循环并在远处器官定植，导致复发。在肿瘤微环境中，多种信号通路如 TGF-β、Wnt 等可诱导 EMT 的发生，使得肿瘤细胞获得更具侵袭性的表型。

（四）基因组不稳定性

乳腺癌细胞的基因组存在高度不稳定性，表现为染色体数目和结构的异常、基因突变和基因扩增等。这些基因组改变可导致肿瘤细胞的增殖、凋亡、DNA 损伤修复等关键生物学过程失调，使得肿瘤细胞对治疗产生耐药性，进而增加复发风险。例如，HER2 基因扩增是乳腺癌常见的基因组改变，HER2 过表达的乳腺癌患者复发风险较高，而针对 HER2 的靶向治疗可显著降低复发率。

三、影响乳腺癌复发的因素

（一）临床病理因素

            1.      肿瘤大小和分期：肿瘤越大、分期越晚，复发风险越高。早期乳腺癌患者的复发率相对较低，而晚期患者复发风险显著增加。肿瘤大小反映了肿瘤细胞的数量和生长范围，较大的肿瘤更容易侵犯周围组织和发生远处转移。分期则综合考虑了肿瘤大小、淋巴结转移情况以及是否有远处转移等因素，是评估复发风险的重要指标。

2.淋巴结转移情况：腋窝淋巴结转移是乳腺癌复发的重要危险因素。淋巴结转移数目越多，复发风险越高。有研究表明，腋窝淋巴结转移数超过 4 个的患者，复发风险是无淋巴结转移患者的数倍。淋巴结转移提示肿瘤细胞已经突破了局部的防御屏障，进入淋巴系统，增加了远处转移的可能性。

3.组织学分级：组织学分级反映了肿瘤细胞的分化程度，高分级的乳腺癌细胞分化差，增殖活性高，复发风险也较高。低分化的肿瘤细胞往往具有更明显的恶性特征，如细胞核异型性大、核分裂象增多等，这些细胞更容易发生侵袭和转移。

（二）分子生物学因素

1.激素受体状态：雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗是重要的治疗手段。ER/PR 阳性的肿瘤细胞生长受激素调控，内分泌治疗通过阻断激素信号通路，抑制肿瘤细胞的生长。如果患者激素受体阳性但未接受规范的内分泌治疗，复发风险会明显增加。而 ER/PR 阴性的乳腺癌患者，对内分泌治疗不敏感，其复发机制和治疗策略与激素受体阳性患者有所不同。

2.HER2 表达：HER2 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，HER2 过表达或扩增的乳腺癌患者具有更强的侵袭性和更高的复发风险。HER2 阳性乳腺癌细胞通过激活下游信号通路，促进细胞增殖、存活和迁移。针对 HER2 的靶向治疗，如曲妥珠单抗等，显著改善了 HER2 阳性乳腺癌患者的预后，降低了复发率。

3.Ki-67 指数：Ki-67 是一种细胞增殖相关的核抗原，其表达水平反映了肿瘤细胞的增殖活性。Ki-67 指数越高，肿瘤细胞增殖越快，复发风险也越高。Ki-67 指数常与其他临床病理指标和分子生物学指标联合使用，用于评估乳腺癌患者的复发风险和制定治疗方案。

（三）治疗相关因素

1.手术治疗：手术切缘状态对乳腺癌复发有重要影响。手术切缘阳性意味着肿瘤组织未被完全切除，残留的肿瘤细胞是复发的隐患。因此，保证手术切缘阴性是降低复发率的关键。此外，不同的手术方式，如保乳手术和乳房切除术，在复发率方面也存在一定差异。保乳手术联合放疗在严格选择适应证的情况下，与乳房切除术具有相似的局部控制率和总生存率，但保乳手术患者的局部复发风险相对略高。

2.放疗：放疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，能够降低局部复发率。对于保乳手术患者，术后放疗是标准治疗方案，可显著降低乳房内复发风险。对于乳房切除术后的患者，放疗也可降低胸壁和区域淋巴结的复发风险。放疗的剂量、照射范围和照射技术等都会影响其降低复发率的效果。精确放疗技术的发展，如调强放疗（IMRT）和质子放疗，在提高放疗疗效的同时，能够更好地保护正常组织，减少放疗相关并发症，进一步提高患者的生活质量。

3.化疗：化疗通过杀死肿瘤细胞或抑制其增殖来降低复发风险。化疗方案的选择、化疗周期数以及化疗的时机等都会影响化疗的效果。对于早期乳腺癌患者，辅助化疗能够显著降低复发率和死亡率。然而，化疗药物的耐药性是影响化疗效果的重要问题，部分患者在化疗过程中会出现肿瘤细胞对化疗药物不敏感，导致化疗失败和复发风险增加。

4.内分泌治疗：对于激素受体阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗的依从性是影响复发率的关键因素。内分泌治疗通常需要持续 5 - 10 年，长期的治疗过程中患者可能会因为药物不良反应等原因中断治疗。研究表明，不规范的内分泌治疗会显著增加复发风险。此外，内分泌治疗耐药也是临床面临的难题，部分患者在治疗一段时间后会出现肿瘤细胞对内分泌治疗药物的抵抗，导致治疗效果下降。

（四）生活方式因素

1.饮食：不健康的饮食习惯，如高热量、高脂肪饮食，可能会增加乳腺癌复发风险。肥胖是乳腺癌复发的独立危险因素，而饮食中的脂肪摄入过多与肥胖密切相关。相反，富含蔬菜、水果、全谷物和鱼类的饮食可能有助于降低复发风险。一些研究发现，饮食中的抗氧化剂、植物雌激素等成分可能对乳腺癌细胞具有抑制作用。

2.运动：规律的体育锻炼能够降低乳腺癌复发风险。运动可以调节机体的代谢、免疫和内分泌功能，减轻体重，降低胰岛素水平，从而抑制肿瘤细胞的生长和转移。建议乳腺癌患者每周进行至少 150 分钟的中等强度有氧运动，如快走、游泳等，以及适当的力量训练。

3.心理状态：长期的精神压力和不良心理状态，如焦虑、抑郁等，可能会影响患者的免疫系统和内分泌系统，进而增加乳腺癌复发风险。心理干预，如心理支持治疗、认知行为疗法等，有助于改善患者的心理状态，提高生活质量，可能对降低复发率也有一定作用。

四、降低乳腺癌复发率的策略

（一）精准的复发风险评估

通过综合分析患者的临床病理特征、分子生物学指标以及基因检测结果等，建立精准的复发风险评估模型，能够为患者制定个性化的治疗方案提供依据。例如，Oncotype DX、MammaPrint 等多基因检测技术，可以更准确地预测乳腺癌患者的复发风险，指导临床医生决定是否需要进行辅助化疗等进一步治疗，避免过度治疗或治疗不足。

（二）优化手术治疗

1.确保手术切缘阴性：在手术过程中，应采用合适的手术技术和病理评估方法，确保手术切缘无肿瘤细胞残留。对于保乳手术，术中冰冻切片检查有助于及时判断切缘情况，必要时进行再次扩大切除。

2.选择合适的手术方式：根据患者的肿瘤特征、乳房形态和患者意愿等因素，选择合适的手术方式。对于符合保乳手术适应证的患者，应充分告知保乳手术和乳房切除术的优缺点，在保证肿瘤学安全性的前提下，尊重患者的选择。同时，保乳手术应联合术后放疗，以降低局部复发风险。

（三）合理的放疗

1.精准放疗技术的应用：利用 IMRT、质子放疗等精准放疗技术，能够更精确地照射肿瘤靶区，提高放疗剂量，同时减少对周围正常组织的照射剂量，降低放疗相关并发症。例如，对于左侧乳腺癌患者，IMRT 可以更好地保护心脏，减少心脏毒性。

2.放疗时机和范围的优化：根据患者的具体情况，确定最佳的放疗时机和照射范围。对于早期乳腺癌患者，术后放疗通常在伤口愈合后尽早开始。对于有腋窝淋巴结转移的患者，可能需要进行区域淋巴结照射，以降低区域复发风险。

（四）个体化化疗

1.化疗方案的选择：根据患者的复发风险、分子生物学特征以及既往治疗情况等，选择合适的化疗方案。对于 HER2 阳性乳腺癌患者，可在化疗基础上联合 HER2 靶向治疗；对于三阴性乳腺癌患者，可选择含铂类药物的化疗方案等。

2.克服化疗耐药：研究化疗耐药机制，寻找克服耐药的方法。例如，通过联合使用不同作用机制的化疗药物、开发新的化疗药物或靶向治疗药物来逆转耐药。同时，监测患者化疗过程中的疗效和不良反应，及时调整化疗方案。

（五）规范内分泌治疗

1.提高患者依从性：加强对患者的健康教育，让患者了解内分泌治疗的重要性和长期治疗的必要性。同时，积极处理内分泌治疗相关的不良反应，如潮热、骨质疏松等，提高患者的生活质量，从而提高患者的依从性。

2.应对内分泌治疗耐药：对于出现内分泌治疗耐药的患者，可采用更换内分泌治疗药物、联合其他治疗方法（如靶向治疗）等策略。例如，对于雌激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，在芳香化酶抑制剂耐药后，可考虑使用氟维司群等药物。

（六）靶向治疗和免疫治疗

1.靶向治疗：除了 HER2 靶向治疗外，针对其他分子靶点的靶向治疗药物也在不断研发和应用。例如，针对 PI3K/AKT/mTOR 信号通路、CDK4/6 等靶点的抑制剂，为乳腺癌患者提供了更多的治疗选择。靶向治疗能够特异性地作用于肿瘤细胞的分子靶点，阻断肿瘤细胞的生长和存活信号通路，具有疗效好、不良反应相对较小的优点。

2.免疫治疗：免疫检查点抑制剂在乳腺癌治疗中的应用逐渐受到关注。乳腺癌患者的肿瘤微环境存在免疫逃逸现象，免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点分子，如 PD - 1/PD - L1 等，激活机体的免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。目前，免疫治疗在三阴性乳腺癌等特定类型的乳腺癌治疗中已取得一定的疗效，但仍需要进一步探索其最佳的治疗方案和适用人群。

（七）生活方式干预

1.饮食指导：为乳腺癌患者提供个性化的饮食建议，鼓励患者增加蔬菜、水果、全谷物和鱼类的摄入，减少高热量、高脂肪食物的摄入。对于肥胖患者，制定合理的饮食计划，帮助其控制体重。

2.运动干预：根据患者的身体状况和运动习惯，制定运动计划。指导患者进行规律的体育锻炼，逐渐增加运动强度和时间。运动不仅有助于降低复发风险，还能改善患者的身体功能和心理状态。

3.心理支持：建立多学科的心理支持团队，为乳腺癌患者提供心理评估和干预服务。通过心理治疗、心理咨询等方式，帮助患者缓解焦虑、抑郁等不良情绪，提高心理适应能力，促进身心健康。

五、结论

乳腺癌复发是一个复杂的过程，涉及肿瘤细胞本身的特性、肿瘤微环境以及多种临床病理、治疗和生活方式等因素。通过深入了解乳腺癌复发机制，精准评估复发风险，采取优化手术、放疗、化疗、内分泌治疗以及靶向治疗、免疫治疗等综合治疗措施，并结合生活方式干预，有望进一步降低乳腺癌复发率，改善患者的预后和生活质量。未来，还需要进一步开展基础和临床研究，探索新的治疗靶点和治疗方法，为乳腺癌患者提供更有效的治疗策略。

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