关键词：IgA肾病；治疗策略；临床研究

IgA肾病是我国最常见的原发肾小球疾病，也是导致青年人终末期肾脏病的首要原因，给我国造成沉重的社会和经济负担。持续性蛋白尿、高血压、肾功能下降及病理损伤程度是IgA肾病进展的主要危险因素。

2021年最新改善全球肾脏病预后组织（kidney disease: improving global outcomes，KDIGO）指南推荐严格控制血压、充分地抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）[用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor antagonists，ARB）类药物]是IgA肾病主要的支持治疗模式。对于蛋白尿难以缓解的高危进展型IgA肾病，考虑糖皮质激素（简称激素）治疗，但其疗效与副反应需要权衡。

随着激素对IgA肾病的疗效（the therapeutic effects of steroids in IgA nephropathy global，TESTING）研究的完成，激素治疗IgA肾病的疗效得到了确认的同时，研究也提出了更为安全有效的激素治疗方案。糖皮质激素之外其他类型的免疫抑制剂在IgA肾病中的应用目前尚无一致证据。

近年来，IgA肾病发病机制的研究取得了重大进展，揭示了黏膜免疫、B细胞及补体在IgA肾病发病中的作用，大力推动了针对IgA肾病新型靶向治疗策略的探索，部分特异性治疗药物已经完成Ⅲ期临床研究并上市或即将上市。

本文结合最新研究进展及目前正在开展的新型药物临床试验，对IgA肾病治疗进展进行论述。

近年来一些临床研究显示，羟氯喹、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter inhibitor，SGLT2i）也是治疗IgA肾病安全性及耐受性较好的支持治疗策略。其中，羟氯喹具有抗炎及免疫调节等药理作用，广泛应用于系统性红斑狼疮及类风湿关节炎等结缔组织病。

本中心前期进行的一项小样本随机双盲对照研究，纳入了60例优化支持治疗后仍存在持续蛋白尿的IgA肾病患者，在第6个月时，使用硫酸羟氯喹的患者与安慰剂组相比尿蛋白显著降低58%，且羟氯喹治疗组的患者在研究期间并未出现严重不良反应，初步证实了羟氯喹治疗IgA肾病的有效性和安全性。2021年KDIGO指南将羟氯喹推荐为治疗中国人IgA肾病的新策略，可应用优化支持治疗后尿蛋白仍未缓解的IgA肾病患者。由于ACEI及ARB存在致畸风险，但羟氯喹可以用于妊娠期及哺乳期女性，故而妊娠期更加适合应用羟氯喹降低蛋白尿。

SGLT2i作用在肾脏近曲小管，可减少葡萄糖重吸收增强尿糖排泄，从而改善血糖控制，同时SGLT2i可增加管-球反馈，降低肾小球内囊内压。达格列净预防慢性肾脏病患者不良结局（Dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease，DAPA-CKD）研究纳入了270例IgA肾病患者，结果显示达格列净可降低复合肾脏病进展事件[估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）持续下降≥50%、终末期肾病（end stage kidney disease，ESKD）或出现肾病或心血管病相关死亡]，达格列净组复合肾脏病进展事件发生率为4%，对照组则为15%，相对风险降低71%。达格列净组的尿白蛋白/肌酐比值与安慰剂组相比降低26%，两组的不良事件率相近，证实了达格列净的肾脏保护效应和安全性。

但该研究的终点事件数较少，且并非所有患者均接受了充分的RAAS阻滞治疗。恩格列净在慢性肾病患者中的应用（Empagliflozin in patients with chronic kidney disease，EMPA-Kidney）研究也将进一步证实恩格列净在治疗非糖尿病肾病中的作用。因此目前研究证实对于非糖尿病肾病患者，SGLT2i可作为其有效的治疗措施，而且该类药物具有减重效果，尤其适用于超重及肥胖的IgA肾病患者。

内皮素受体（endothelin receptor antagonists，ETA-R）拮抗剂是IgA肾病领域引发广泛关注的新药物。IgA肾病患者体内内皮素-1过度表达，与ETA-R结合，导致内皮素系统异常激活，从而引发系膜细胞激活、蛋白尿、肾脏炎症和纤维化等，并导致IgA肾病的进展。选择性ETA-R拮抗剂阿曲生坦治疗IgAN的Ⅱ期临床试验（AFFINITY研究）的中期分析显示，阿曲生坦组的IgA肾病患者随访24周时24 h尿蛋白定量降低58.5%，91%的患者24 h尿蛋白定量水平降低>40%。

另一项评估阿曲生坦治疗IgA肾病效果的Ⅲ期临床试验（ALIGN研究），是一项全球多中心的Ⅲ期临床试验，拟纳入尿蛋白>1 g/d的高危进展型IgA肾病患者，将为阿曲生坦应用于IgA肾病提供更有力的证据。另一项正在进行的PROTECT研究则旨在评估血管紧张素Ⅱ的1型（AT1）受体和ETA-R的双抑制剂Sparsentan降低IgA肾病尿蛋白的效应。随着这些研究的完成，ETA-R拮抗剂有望补充新的支持治疗策略。

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IgA肾病的免疫抑制治疗

基于IgA肾病的发病机制，免疫抑制治疗是治疗高危进展型IgA肾病的重要手段。对于慢性进展性IgA肾病在经过上述优化支持治疗3~6个月后，若尿蛋白仍>1.0 g/d，则需进一步评估是否需起始激素治疗，见图1。然而有关激素的使用仍然存在争议，2项大型多中心临床试验结果不一致，包括由北京大学第一医院和乔治研究所牵头、历时10年完成的国际多中心临床试验TESTING研究，以及德国完成的强化支持对比免疫抑制策略治疗高危进展型IgA肾病（supportive versus immunosuppressive therapy for the treatment of progressive IgA nephropathy，STOP-IgAN）研究。

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STOP-IgAN研究结果显示免疫抑制组与安慰剂相比尿蛋白有所减少，但两组间的eGFR下降率未见显著差异。随访10年，两组的肾脏进展ESKD或eGFR下降>40%的发生率无统计学差异。安全性方面，免疫抑制组的患者发生感染、糖耐量异常及体重增加等不良事件发生率更高。TESTING研究纳入的受试者主要为亚裔人群，历经足剂量研究[甲泼尼松龙0.6~0.8 mg/（kg·d）]及低剂量研究[甲泼尼松龙0.4 mg/（kg·d）]2个阶段，最终10年研究结果显示激素治疗可以显著降低蛋白尿，并减少41%ESKD的发生。

2个大型研究结论不一致的原因可能在于2个研究入选人群风险不同，STOP-IgAN入组患者主要为白人、基线蛋白尿1.8 g/d，eGFR 57.4 mL/（min·1.73 m²），随访过程中支持治疗组eGFR年下降速率仅为2.68 mL/（min·1.73 m²），而TESTING研究入选患者整个队列的基线平均eGFR为61.5 mL/（min·1.73 m²），平均蛋白尿为2.46 g/d，但是单纯支持治疗组GFR年下降速率为4.97mL/（min·1.73 m²）。

因此两个试验入组人群在蛋白尿和肾功能相似的情况下，STOP-IgAN肾功能下降速率明显慢于TESTING研究，也明显慢于新近完成的Nefecon治疗IgA肾病的有效性及安全性（efficacy and safety of Nefecon in Patients with primary IgA nephropathy，NefIgArd）研究，这提示STOP-IgAN入组患者过于良性，无法显示激素疗效，而对于高风险进展的IgA肾病，激素则可以显著降低患者肾衰竭风险；TESTING研究在证明足量激素疗效同时发现严重不良反应，导致绝对获益很小，而其中主要副反应为严重感染，针对此TESTING研究第二阶段采用减量的激素方案[甲泼尼龙0.4 mg/（kg·d）应用2个月后每月减量4 mg，直至停用]联合磺胺预防感染，结果显示方案在激素疗效不受影响情况下，副反应减少70%，提示该减量方案更为安全有效。

对于免疫抑制剂，在治疗IgA肾病中多数研究未发现有效，因此对于包括环磷酰胺、硫唑嘌呤及钙调磷酸酶抑制剂在内的免疫抑制剂均不推荐使用。有关免疫抑制剂应用主要在以下情况时考虑：

（1）急进性肾小球肾炎型（rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN），即临床上出现肾功能快速进展，在3个月内肾小球滤过率下降>50%，病理上包含多数新月体形成及其他活动性病变，这类患者考虑参照血管炎予以大剂量激素联合环磷酰胺治疗。值得提出的是，新版KDIGO指南对于RPGN型IgA肾病不再强调新月体比例超过50%，而是更加重视临床进展的速度；

（2）来自中国的随机对照试验显示对于病理上呈现活动性病变的持续性蛋白尿患者而言，小剂量泼尼松[0.4~0.6 mg/（kg·d）]方案联合吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）降低蛋白尿疗效与足量泼尼松方案[0.8~1 mg/（kg·d）]相当，因此KDIGO指南推荐对于中国IgA肾病患者MMF可以作为减少激素用量的替代选择。