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“新四联”疗法可对HFrEF患者的全因死亡率产生累积效应。分析表明,血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、β受体阻滞剂、MRA和SGLT-2抑制剂均可不同程度地降低全因死亡率,如果使用所有基于循证医学的药物治疗,心衰患者相对死亡可下降72.9%,绝对风险下降25.5%,需治疗人数(NNT)为4。
一项研究对EMPHASIS-HF(n=2737)、PARADIGM-HF(n=8399)和DAPA-HF(n=4744)随机对照研究数据进行了交叉分析,间接评估了由ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT-2抑制剂组成的“新四联”治疗与传统治疗(ACEI、ARB和β受体阻滞剂)在HFrEF患者中的治疗效果。
研究结果发现,“新四联”方案与传统药物治疗相比,主要终点事件发生风险降低达62%;“新四联”治疗方案使患者的无事件生存率与长期总生存率均显著提高;早期使用“新四联”,获益更大;无论对于55岁还是65岁的人群,均可以显著提高其无事件生存率6~8年。因此,应尽量提高患者的依从性,尽早应用“新四联”,早获益。
DAPA-HF研究、EMPEROR-REDUCED研究、SOLOIST-AHF研究一致证实,SGLT-2抑制剂在28天、12天时,就能一定程度地降低心血管事件的发生风险,改善NYHA分级。这再次提示,SGLT-2抑制剂在心衰患者中早应用、早获益。
CHARM研究证实,慢性心衰患者在出院后30天内死于进展性心衰的风险及再住院率均最高。因此,应在病情相对稳定后、易损期之前,启动改善预后的药物,即GDMT药物(指南指导的药物治疗)。
对于心衰的治疗,临床上常遵循这样一个顺序,即ACEI/ARB开始,然后是β受体阻滞剂,之后是盐皮质激素受体拮抗剂(MRA),再换血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂(ARNI),最后使用SGLT-2抑制剂,并建议每个药物的剂量最终要达到靶剂量。
《循环》(Circulation)杂志发表的针对CHARM研究的评述性文章认为,这个方案有并不符合目前心衰治疗需求。首先,“先来先得”并不一定最好,如洋地黄已经使用200多年,但不再是治疗的基石;其次,认为药物只有靶剂量才有效也不对,如较低剂量也能降低心衰的发病率和死亡率;第三,临床试验中,大多数患者没有达到推荐的靶剂量治疗,在最近完成的试验中,也有相当一部分患者没有接受MRA或ARNI。因此,这种治疗顺序并不合理。按照这种用法,可能需要6个月以上才能使用上4种推荐药物,这一时间太长了,因为每种药物在开始治疗的30天内,就能降低发病率和死亡率。
只有及时抓住心衰易损期,让心衰患者心功能尽可能地进入相对稳定的代偿状态,才能改善其预后,所以一定强调早应用。基于此,《2021 ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》强调对心衰患者,一定在出院前就给予改善预后的有循证医学证据的口服药物(Ⅰ类推荐,C级证据)。
传统的GDMT药有其局限性,不能及时地全部达到最佳用药方案。专家提出HFrEF基础治疗的路径,分为三步:
Step 1,同时启动β受体阻滞剂和SGLT-2抑制剂;
Step 2,在第一步的基础上,加用ARNI。同时,监测患者血压、肌酐、血钾情况;
Step 3,再次监测患者肌酐、血钾情况,1~2周内再加用MRA。
这一新治疗路径简化了用药步骤,改善了安全性,缩短了用药时间:
4种基础治疗均应在4周内启动,因为在起始治疗30天内即可看到明显获益;
与现有药物的剂量滴定相比,添加新药物获益更多;
即使低剂量起始治疗,也能够降低发病率和死亡率;
药物获益大小与HFrEF治疗背景无关;
改善了安全性和耐受性。
2022年《心力衰竭SGLT-2抑制剂临床应用的中国专家共识》发布,该共识对SGLT-2抑制剂用于心衰治疗给出了一系列推荐(表1)。该共识还指出,SGLT-2抑制剂用于心衰时还应考虑其禁忌证:①有已知过敏反应或其他不良反应;②妊娠和哺乳患者;③估算的肾小球滤过率(eGFR)<20 ml/(min·l.73 m2),eGFR计算推荐CKD-EPI法;④症状性低血压或收缩压<95 mmHg。
表1 2022年《心力衰竭SGLT-2抑制剂临床应用的中国专家共识》
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