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5种HBV分子生物学标志物及其意义|进阶技巧

2023-10-11作者：论坛报木易资讯

非原创

1.HBV DNA

是病毒复制和具有传染性的直接标志，反映HBV复制的活跃程度、传染性强弱，也是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的最重要指标。

建议接受抗病毒治疗的CHB患者每3~6个月检测1次HBV DNA。在抗病毒治疗过程中,获得持续病毒学应答可显著减少肝硬化的发生，逆转肝纤维化和肝硬化，并降低HCC发生风险。DNA检测以实时荧光定量PCR 技术为主。

2.HBV基因分型

当前已鉴定出至少9种基因型(A~I型)，我国以B和C型为主，西北部少数民族地区有D型分布。B和C型感染者的母婴传播发生率高于其他基因型。HBV基因型与疾病进展和治疗应答有关，C型患者更早进展为HCC，HBeAg阳性患者对聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α）治疗应答率，B型高于C型，A型高于D型。基因型检测主要基于DNA杂交PCR产物Sanger测序或新一代测序(next generation sequencing，NGS) 或实时荧光PCR技术等。

3.耐药突变

HBV高度变异，可在慢性感染中发生自然变异，也可在抗病毒药物治疗压力下产生耐药突变，导致对抗病毒药物敏感性下降、病毒反弹和肝炎再活动。在拉米夫定耐药的患者中，恩替卡韦治疗5年的累积耐药发生率高达51%，对这些患者检测耐药突变可指导及时调整治疗方案。而初始选择恩替卡韦治疗患者的5年累积耐药发生率仅为 1.2%，富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦耐药更是罕见，因此，在这些患者中检测耐药突变的价值有限。耐药突变检测技术与基因型类似。若使用Sanger测序或NGS技术，可同时提供耐药突变和基因型结果。

4.前C区/BCP突变

前核心（前C）区G1896A突变可导致HBeAg的翻译提前终止，而基本核心启动子（BCP）的A1762T和G1764A突变则抑制前C-RNA翻译为HBeAg。前C区、BCP突变影响HBeAg表达或分泌，增加病毒复制能力，或直接导致肝细胞损伤。该类突变可同时存在，可能与病情加重或重型肝炎、HCC的发生相关。前C区/BCP突变检测技术与HBV基因型和耐药突变类似。

5.cccDNA

共价闭合环状DNA(cccDNA)是HBV的转录模板，在肝细胞核内持久复制，造成HBV感染慢性化，也可导致隐匿性HBV感染（OBI）患者在接受免疫抑制药物治疗时出现再激活。当前抗病毒治疗方案均难以彻底清除cccDNA，导致停药后易复发。检测cccDNA的样本主要为肝组织，来源受限;也有检测单个肝细胞或外周血cccDNA的探索，但结果的可靠性仍需进一步验证。DNA印迹(Southern blot)是检测cccDNA的经典方法，但灵敏度有限，操作烦琐，无法临床常规开展;实时荧光定量PCR等技术检测cccDNA 时，通过精巧设计引物和探针,可与松弛环状DNA（rcDNA）等进行区分,但这类方法缺乏标准化，不同实验室间的结果有很大差异，因此，在临床上常规开展 cccDNA 检测仍面临很大挑战。

推荐意见

HBV DNA定量检测用于评估HBV感染者病毒复制水平，是当前抗病毒治疗适应证及疗效判断最重要的标志物。慢性HBV携带状态和非活动性HBSAg携带状态患者，需6~12个月检测HBV DNA；核苷（酸）类似物（NAs）治疗中，应每3~6个月检测HBV DNA;Peg-IFN-α治疗时，应每3个月检测 HBV DNA。

节选自《乙型肝炎病毒标志物临床应用专家共识》

出处：中华肝脏病杂志，2023，31(04):389-400.

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