壹生资讯-免疫检查点抑制剂对晚期肝癌效果有多好？

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2021-07-31作者：cmt佳玲资讯

支持护理和治疗的相关问题非原创

在中国大多数原发性肝癌患者初诊时已是中晚期，丧失了最佳手术治疗机会，而手术目前仍是肝癌治疗最重要的手段。因此，如何将不可手术切除的肝癌降期转化为可切除肝癌一直是临床专家研究的热点。

局部疗法是米兰标准以外的肝细胞癌（HCC）患者降期治疗的常规方案，但部分患者反应性低耐受差；系统治疗药物索拉非尼是HCC肝移植患者新辅助治疗的一线方案，但客观缓解率较低，未达到令人满意的治疗效果。

现如今，免疫检查点抑制剂（ICIs）在HCC治疗中已显示出较好的疾病控制率，甚至能达到完全缓解（CR），那么在晚期肝癌中，免疫疗法又有怎样的惊艳表现呢？

在此，我们将分享一个来自瑞士伯尔尼大学生物医学研究系发表的成功案例，带大家了解运用ICIs进行的降期治疗，以期为肝癌临床治疗选择提供更多的依据。

病例介绍

患者姓名：XXX

性别：男

年龄：66岁

病史：患有代偿性酒精性肝硬化。

治疗过程：

患者初始MRI影像学检查显示在肝SVI段有直径64 mm的结节病灶，属于LI-RADS 5类。随后2015年3月进行了非典型腹腔镜切除术，其组织学检查表明患者为低分化HCC（pT3NxV0L1R0）。

在术后两个月的随访中，MRI检查显示肝SⅣ/Ⅴ/Ⅷ/Ⅴ段有多个LI-RADS 3类病灶（直径为5~18 mm），SⅣ段还有一个LI-RADS 4类 HCC病灶（直径25 mm）。肿瘤委员会建议患者使用索拉非尼进行系统治疗，持续了14个月，直到影像学证实肿瘤进展。

该患者参加了REACH-Ⅱ随机双盲试验，被分到了安慰剂治疗组，2个月后因肿瘤进展而退出试验。随后患者开始使用瑞戈非尼，但治疗11周后出现了严重的皮肤不良事件而又终止了治疗。

在2017年6月，患者开始启动免疫治疗—纳武利尤单抗。纳武利尤单抗治疗前患者影像学报告显示1个25 mm LI-RDS 4类病灶位于肝SⅣ段，另3个直径小于2 cm的LI-RADS 3类病灶位于肝SⅣ/Ⅵ/Ⅶ/Ⅷ段（图1）。

免疫治疗后，2018年3月腹部CT显示位于肝SⅧ段的病灶完全消失，其他3个病灶大小不变，在经皮CT引导下进行了SⅥ/Ⅶ段病灶的微波消融治疗。

经再次讨论，医生认为该患者符合手术标准，遂将其列入原位肝脏移植（LT）的等待名单上。患者纳武利尤单抗治疗持续了34个周期，由于纳武利尤单抗可引起潜在的肝排斥反应，所以在患者肝移植6周前进行了停药。从中断纳武利尤单抗治疗至LT，患者AFP水平稳定保持在1.5~2 kU/L。

2019年1月，该患者接受LT，无围手术期并发症。术后组织学显示在肝SⅣb /Ⅴ段有单灶的低分化HCC，直径42 mm，分型为T2V0L0R0。一年后，患者情况依然良好，未显示肿瘤复发或移植排斥。

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图1.系统治疗开始和结束时的肿瘤负荷：A. 索拉非尼开始治疗前的肝MRI影像；B.和B'. 纳武单抗治疗后，肝移植前MRI影像。

讨论

使用系统疗法进行降期治疗，首先需充分考虑到药物的有效性。在Checkmate-459 Ⅲ期临床试验中，使用纳武利尤单抗治疗有4％的患者达到CR，12％达到部分缓解（PR）；在KEYNOTE-240 Ⅲ期试验中，使用帕博利珠单抗有2.2％的患者达到CR，16.2％的患者达到PR。

这些ICIs都有可能使患者的肿瘤负荷由米兰标准以外降级到米兰标准内。

除了药物的选择外，ICIs停药时间也至关重要。Nordness等人强调不应在移植前即刻使用或在LT之后使用ICIs，因为这可能有致命的危险。

此病例中考虑到纳武利尤单抗有4周的半衰期，故在LT 6周前停止了系统治疗，即该患者最终移植时距离最后一个纳武利尤单抗治疗周期是15周。因此，停止纳武利尤单抗治疗和LT之间的时间间隔需要合理规划，这可能会影响到患者总生存期。

简言之，患者对ICIs的反应性是降期治疗的基础，但在肝移植手术前几周停止免疫治疗以避免排斥反应也非常重要。

当然，这只是一例成功病例，我们也不能盲目乐观，ICIs本身的副作用和移植后排斥反应都需要临床医生谨慎抉择。同时，我们需要有更多真实世界数据为ICIs在降期治疗中应用的合理性提供依据。

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