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ASH撷粹丨KRd方案一线证据闪亮登场，或将改写NTE-NDMM指南

2024-04-10作者：寒雪资讯

作为全球血液学工作者的盛会，第65届美国血液学年会（ASH）将于2023年12月9日-12日盛大召开，届时将汇集全球知名血液病学专家，更新全球突破性临床数据。其中，Ⅲ期临床研究EMN20的部分结果将以口头报告和壁报交流的方式公布。EMN20研究首次证明了卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）方案相较于来那度胺+地塞米松（Rd）方案，显著提升了不适合移植(NTE)的新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者的2年微小残留病灶（MRD）阴性率与中位无进展生存期（PFS）。

基于此，本报特邀中山大学肿瘤防治中心王华教授，围绕NTE-NDMM患者的临床治疗展开分享，现整理精要内容如下。

王华教授分享

王华教授

中山大学肿瘤防治中心血液肿瘤科

副主任医师、硕士导师、临床肿瘤学博士

中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会委员/青委副主委

中国人体健康科技促进会细胞治疗专委会常委

中国人体健康科技促进会浆细胞疾病专委会委员

广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委

广东省医药教育协会血液病专委会常委

广州抗癌协会理事/肿瘤复发与转移专委会常委

研究方向：血液系统恶性肿瘤的精确诊断和个体化治疗以第一或通讯作者在Leukemia、JHO、BJC、Oncologist、CMJ 等杂志发表SCI论文40余篇，主持国家自然基金、广东省自然基金等多个科研项目

多发性骨髓瘤(MM)是血液系统第二大恶性肿瘤，目前仍是一种无法治愈的疾病，严重威胁人类健康[1]。既往，Rd方案是NTE-NDMM的标准治疗方案，但治疗疗效相当有限。近年来，随着蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂、单克隆抗体、CAR-T细胞等临床新药地问世，其中，“X”+Rd三药联合方案已有诸多尝试（如SWOG S0777研究、MAIA研究、TOURMALINE-MM2研究、EMN20研究），相关指南推荐也在不断更新。

SWOG S0777研究：VRd方案。2017年发表的一项随机、Ⅲ期临床研究（SWOG S0777）[2]共纳入525例无意向立即进行ASCT的NDMM患者，随机分配至硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd）方案或Rd方案接受治疗。研究结果显示，VRd方案对比Rd方案，在75岁以上组和75岁以下组的PFS和总生存期（OS）都有显著改善。基于此项研究，VRd方案成功进入NTE-NDMM患者一线治疗推荐[3]。

MAIA研究：DRd方案。2019年，一项评价达雷妥尤单抗联合方案治疗NTE-NDMM患者（n=737）的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究MAIA[4]结果显示，随访64.5个月时，达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松（DRd）组患者的PFS和OS较Rd组显著延长，死亡风险降低，提高了总缓解率。基于MAIA研究的阳性结果，DRd方案也顺利获得NTE-NDMM患者一线治疗推荐[3]。但遗憾的是，中国MM患者一线应用达雷妥尤单抗不在医保报销范围内，性价比将会打折扣。

TOURMALINE-MM2研究：IRd方案。2020年，一项旨在评估伊沙佐米+来那度胺+地塞米松（IRd）对NTE-NDMM患者的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究TOURMALINE-MM2[5]共纳入705例患者，随机分配至IRd组或Rd组接受治疗。结果显示，IRd组相较于Rd组，PFS有明显的积极趋势，但p值没有统计学差异（35.3个月 vs 21.8个月，p=0.073）。

EMN20研究：KRd方案。在今年的ASH大会上，一项随机、多中心研究、Ⅲ期临床研究EMN20（NCT04096066）的部分结果将以口头报告和壁报交流的方式公布。EMN20研究[6]共纳入101例患者，旨在比较在fit或intermediate-fit NTE-NDMM患者中，Rd基础上每周加用K（KRd）与Rd的疗效，主要终点为治疗2年后MRD阴性率和PFS。关键次要终点包括缓解率、OS和安全性。

研究结果显示，中位随访24.9个月，79%的KRd组患者和50%的Rd组患者存活且无进展。在意向治疗人群中，治疗1年时，KRd组和Rd组的MRD阴性率分别为50%和 0（p<0.0001）；治疗2年时，MRD阴性率分别为55%和0（p<0.0001）。在摘要提交时，KRd组6例患者和Rd组10例患者在治疗2年时的MRD评估仍在等待中。

较高的MRD 阴性率与较长的PFS与OS相关，治疗2年时，KRd组患者中位PFS仍未达到，而Rd组为20.9个月（p=0.002）。在多变量分析中，未观察到 ISS 或虚弱状态对疗效的显著影响。KRd组和Rd组的2年OS率分别为89%和74%（p=0.09）。

上述结果首次证明了接受KRd方案治疗的NTE-NDMM患者2年MRD阴性率与PFS率相较于Rd方案都有着显著提高。同时，在安全性方面，KRd方案具有可预测和可控的毒性。其实，卡非佐米临床用于治疗复发难治性MM及耐药MM患者，其疗效已被大量临床数据证实和认可。而此次EMN20研究更是填补了卡非佐米针对NTE-NDMM患者的随机对照Ⅲ期临床试验证据的空白。

结语

回顾NTE-NDMM患者治疗史可以看到，从最早的美法仑+泼尼松（MP）方案到美法仑+泼尼松+沙利度胺（MPT）方案，再到以来那度胺为基础的Rd方案，一路上都是以高级别循证证据作为支撑。近年来，多项Ⅲ期临床研究成果意味着NTE-NDMM患者治疗从Rd方案正式进入“X”+Rd三药联合时代，SWOG S0777研究与MAIA研究分别支撑了VRd方案与DRd方案进入NCCN指南对于NTE-NDMM的一线治疗优选推荐。那么，今年ASH大会上EMN20研究是否有更多结果公布？EMN20研究成果又能否支撑KRd方案顺利入驻NTE-NDMM患者的一线治疗推荐？让我们拭目以待！

参考文献

[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会.中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南(2022年版)[J].中华血液学杂志,2022,43(12):979-985.

[2] Durie BGM, Hoering A, Abidi MH, et al. Bortezomib with len-alidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexa- methasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 389(10068):519-527.

[3] NCCN Guideline Version 1.2024. Multiple Myeloma.

[4] Kumar SK, et al. 2022 ASH. Abstract 4559.

[5] Dimopoulos MA, Špička I, Quach H, et al. Ixazomib as postinduc- tion maintenance for patients with newly diagnosed multiple my- eloma not undergoing autologous stem cell transplantation: the phase III TOURMALINE-MM4 trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(34): 4030-4041.

[6] 2023 ASH：205 Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethasone (KRd) Vs. Lenalidomide-Dexamethasone (Rd) in Newly Diagnosed Fit or Intermediate-Fit Multiple Myeloma Patients Not Eligible for Autologous Stem-Cell Transplantation (Phase III EMN20 Trial): Analysis of Sustained Undetectable Minimal Residual Disease (MRD).

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