作者：中国医科大学附属第一医院 张默 姚丽

摘要：肾脏疾病因发病机制复杂，现有治疗手段尚不能满足临床需求。随着生物制剂应用的普及，其在肾脏疾病治疗中显示出良好疗效及安全性，为难治性、重症肾病患者提供了新的治疗手段和希望。目前，临床常用的生物制剂包括抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）、B淋巴细胞刺激因子特异性抑制剂（贝利尤单抗）、抗补体C5单克隆抗体（依库珠单抗）和其他生物制剂（Avacopan）等。文章结合近几年的临床指南及循证医学证据，对这些生物制剂在不同免疫相关性肾脏疾病中的应用进行总结和分析。

关键词：抗CD20单克隆抗体；B淋巴细胞刺激因子特异性抑制剂；抗补体C5单克隆抗体；补体C5a拮抗剂；肾小球疾病；免疫治疗

近年来，我国慢性肾脏病患者逐渐增多，如发展至终末期肾病（ESRD）则需行肾脏替代治疗，为社会和家庭带来沉重负担。肾小球疾病是全世界ESRD的主要原因，并与ESRD的发病率和死亡率显著相关。安全、有效的治疗方案对延缓肾脏病进展至关重要。肾小球疾病发病机制复杂，目前认为体液免疫介导的炎症损伤是主要发病机制，细胞免疫及补体系统也可能参与一些疾病的发生发展。

生物制剂在肾脏疾病中应用逐渐增多，相较于传统药物，生物制剂靶点精准，副反应相对较小，对难治性、重症免疫相关性肾脏疾病表现出良好的疗效及安全性。目前临床上常用于治疗免疫相关性肾脏疾病的生物制剂包括：抗CD20单克隆抗体、B淋巴细胞刺激因子（BLyS）特异性抑制剂、抗补体C5单克隆抗体和补体C5a拮抗剂等。本文就这些生物制剂在肾脏病中的应用进展进行总结和分析。

CD20是一种膜相关蛋白，在前B细胞及成熟B细胞表面呈高表达，但不表达于正常浆细胞中。抗CD20单克隆抗体可能通过补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用和直接诱导细胞凋亡等机制发挥作用。

1.1　利妥昔单抗（RTX）

RTX是一种人鼠嵌合抗IgG1单克隆抗体，可与CD20抗原特异性结合，通过补体介导和抗体介导的细胞毒作用，靶向诱导B细胞凋亡。可用于治疗膜性肾病、微小病变肾病（MCD）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）；抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）及狼疮性肾炎（LN）等。

1.1.1　膜性肾病

GEMRITUX研究对比RTX联合非免疫治疗或仅使用非免疫治疗对膜性肾病及肾病综合征患者的疗效，治疗第6个月两组缓解率相似，治疗17个月RTX联合非免疫治疗组疗效优于非免疫治疗组。MENTOR研究对比RTX或口服环孢素治疗膜性肾病，12个月时两组尿蛋白缓解率相似，24个月时，RTX优于环孢素，RTX可显著降低膜性肾病患者复发率。STARMEN研究随访24个月，发现糖皮质激素（GC）和环磷酰胺（CYC）完全缓解率优于他克莫司序贯RTX组，两组安全性相似。

近期的RI-CYCLO研究，正面对比RTX或GC联合CYC的方案，发现RTX治疗组较GC联合CYC组无更多缓解率获益，不良事件未见明显降低。因样本量偏少，需扩大研究进一步证实。改善全球肾病预后组织（KDIGO）肾小球疾病临床实践指南建议，RTX用于膜性肾病的一线治疗，对于存在至少一项疾病进展风险因素的患者建议使用RTX或GC联合CYC治疗6个月，或使用钙调磷酸酯酶抑制剂6个月作为基础治疗。

1.1.2　MCD和FSGS

一项系统评价纳入16项观察性研究，FSGS患者51例、MCD患者170例；RTX治疗FSGS的总缓解率和复发率分别为53.6%和47.3%，完全缓解率为42.9%；MCD患者的总体缓解率和复发率分别为80.3%和35.9%，完全缓解率为74.7%；结果发现RTX可作为FSGS和MCD成人患者标准治疗的补充治疗，RTX治疗FSGS和MCD的缓解和复发率相似。多项研究提示RTX治疗GC依赖性或频繁复发的MCD和FSGS可能有效。

近期国内一项回顾性研究纳入70例MCD和FSGS患者，至少应用1个疗程RTX，分析显示，接受RTX巩固治疗的患者复发率更低，且24个月无复发率显著高于无巩固治疗患者，提示RTX治疗MCD和FSGS具有良好的长期疗效，而RTX巩固治疗可能被推荐以获得长期缓解。KDIGO指南建议将RTX用于治疗频发性、激素依赖性MCD。

1.1.3　AAV

AAV的治疗包括控制疾病活动的诱导治疗及预防复发的维持治疗两部分。RITUXVAS及RAVE两项研究发现，RTX组与CYC/硫唑嘌呤组诱导治疗AAV的缓解率及不良事件发生风险类似。而RAVE研究的事后分析提示RTX治疗蛋白酶3（PR3）-ANCA阳性疗效优于CYC。Terrier等的研究发现RTX维持治疗AAV，无严重复发率和无复发率均显著优于硫唑嘌呤，两组不良反应发生风险类似，因此研究纳入80%的PR3-ANCA阳性患者，也提示RTX治疗PR3-ANCA阳性的患者疗效可能优于CYC。

MAINRITSAN及RITAZAREM两项研究证实RTX在预防AAV患者的疾病复发方面优于硫唑嘌呤。MAINRITSAN2研究比较了RTX个体化和标准治疗方案治疗AAV，两组复发率无显著差异。MAINRITSAN3研究提示，在标准治疗方案诱导缓解后，继续RTX维持治疗可降低AAV复发率。但对照组中也有74%的患者未复发，因此是否长期应用RTX维持治疗仍需更多临床研究验证。KDIGO指南建议将RTX作为AAV的初始治疗和维持治疗，也推荐应用于难治性AAV。

1.1.4　狼疮性肾炎

LUNAR研究纳入Ⅲ级和Ⅳ级LN患者，随机分配至RTX联合霉酚酸酯（MMF）联合GC组或MMF联合GC组，在治疗1年时，尽管补体C3、C4及抗双链DNA水平明显降低，但两组患者肾脏缓解率无差异。而另一项300例难治性LN患者组成的荟萃分析发现，RTX诱导治疗对各型LN的完全或部分缓解率分别为87%（Ⅲ型）、76%（Ⅳ型）、67%（Ⅴ型）和76%（混合型），对于标准治疗未缓解的患者，RTX可有效诱导LN缓解。

1.1.5　IgA肾病

Lafayette等纳入了34例应用标准治疗或RTX联合标准治疗的IgA肾病患者，随访1年发现RTX未显著改善肾功能或降低尿蛋白。有个案报道RTX可能改善新月体型IgA肾病患者的肾功能及尿蛋白。KDIGO指南提出没有足够的证据支持利妥昔单抗可治疗快速进展的IgA肾病。

1.2　奥妥珠单抗

奥妥珠单抗是一种新型人源化Ⅱ型抗CD20单克隆抗体，在Fc段的糖基化修饰可增强其与免疫效应细胞的亲和力，从而增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用。研究显示，奥妥珠单抗还可直接诱导细胞凋亡作用和补体依赖的细胞毒性作用。NOBILITY研究纳入125例接受MMF及GC治疗的LN患者，随机分配至奥妥珠单抗或安慰剂组，研究发现与单独使用标准疗法相比，接受奥妥珠单抗加标准疗法的LN患者在第104周观察到肾脏指标改善，并且不增加不良反应发生风险。

BLyS又称B细胞活化因子（BAFF），是一种2型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子家族的一员。它与BAFF受体，B细胞成熟抗原，跨膜激活剂、钙调节剂和亲环素配体相互作用物3种受体结合，抑制B细胞凋亡，刺激细胞增殖分化。BLyS水平过高可引起抗体异常增高。系统性红斑狼疮（SLE）患者血清中BLyS水平明显升高，中和BLyS后自身抗体滴度下降，这可能是狼疮性肾炎（LN）发病的重要机制。

贝利尤单抗（Belimumab）是一种人IgG1单克隆抗体，可与BLyS特异性结合，阻断可溶性BLyS与其受体在B细胞上结合，抑制B细胞增殖分化，促进自身反应性B细胞凋亡，从而减少血清中自身抗体的形成，起到治疗作用。BLISS-52和BLISS-76两项研究证实贝利尤单抗能有效改善SLE的结局，但这两项研究排除了重度活动性LN的患者。

事后分析提示，在基线时有肾脏受累的SLE患者，应用贝利尤单抗可能改善肾脏结局。BLISS-LN研究是迄今为止样本量最大的LN研究，结果提示在活动性LN患者中，与仅接受标准治疗相比，应用贝利尤单抗联合标准治疗可提高肾脏缓解率，降低肾脏不良事件或死亡的风险。CALIBRATE研究纳入43例复发性或难治性LN患者，对比RTX、CYC联合GC治疗后是否应用贝利尤单抗，发现RTX及贝利尤单抗联合使用不会增加不良事件发生率，但此方案并未改善临床疗效。KDIGO指南建议贝利尤单抗用于LN的诱导期常规治疗中。

补体系统激活途径包括经典途径、凝集素途径和旁路途径，共同末端通路形成膜攻击复合物（MAC）。依库珠单抗（Eculizumab）是一种人源化单克隆抗体，与补体C5特异性结合，抑制C5转化酶将其裂解为C5a和C5b，阻断MAC形成及细胞溶解，抑制补体末端激活。补体旁路途径激活相关性疾病包括非典型溶血尿毒综合征（aHUS）和C3肾小球病，其中C3肾小球病包括C3肾小球肾炎、致密物沉积病（dDDD），针对补体成分C5并阻止其激活的治疗可改善相关疾病的临床结局。

3.1　aHUS

两项前瞻性研究纳入37例12岁以上接受依库珠单抗治疗的aHUS患者，结果显示早期应用依库珠单抗可改善患者血液学参数、肾功能及生活质量。随访2年，持续依库珠单抗治疗可维持患者肾功能稳定。一项对成年人应用依库珠单抗治疗aHUS的研究发现，较早开始依库珠单抗治疗可显著改善肾脏疾病结局，并能保护移植肾功能。依库珠单抗已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准应用于aHUS。

3.2　C3肾小球病

依库珠单抗应用于C3肾小球病的研究多为小样本病例报道，且治疗效果不一。一项包含3例DDD和3例C3肾小球肾炎患者的研究发现，在接受依库珠单抗治疗1年后，有2例患者肾功能明显改善，1例部分缓解，1例稳定，2例肾功持续恶化。Barbour等回顾了11篇病例报告，共11例患者，其中9例患者应用依库珠单抗治疗C3肾小球病后获得临床指标改善，但这可能存在发表偏倚。法国的一项回顾性研究纳入26例应用依库珠单抗治疗C3肾小球病的儿童及青少年，发现肾小球滤过率低、病情进展快和病理重的患者，应用依库珠单抗治疗反应性应答更好，而病情较轻的患者获益有限。

一篇研究发现激活C5转化酶和末端补体级联反应，如可溶性C5b-9水平升高，依库珠单抗可能具有治疗益处；而C3转化酶水平的上游失调，如C3分裂产物水平升高，依库珠单抗治疗的效果不显著。KDIGO指南中推荐如无单克隆免疫球蛋白病，中重度C用依库珠单抗3肾小球病在应用MMF无效时，可应用。

Avacopan是一款选择性补体C5a受体拮抗剂，可通过阻断破坏性炎症细胞（如中性粒细胞）表面的促炎性补体系统片段C5a受体选择性阻断C5a，抑制C5a诱导的免疫细胞活化。导致末端C5a产生的替代补体途径的激活是AAV发病机制的一个组成部分。ADVOCATE研究纳入331例新诊断或复发的AAV患者，均给予CYC序贯硫唑嘌呤或RTX治疗，对比口服Avacopan和GC的缓解率，发现治疗26周时两组等效，治疗52周时Avacopan具有更高的缓解率。

其他生物制剂如T细胞共刺激分子B7-1抑制剂阿巴西普（Abatacept），转化生长因子β1抑制剂Fresolimumab，肿瘤坏死因子α抑制剂英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）、依那西普（Etanercept），抑制BLyS和APRIL的双靶点药物泰他西普（Telitacicept）等在免疫相关性肾脏疾病中应用的研究目前发表较少，疗效尚不确定。

生物制剂的临床应用，为难治性、重症肾病患者提供了新的治疗手段和希望。目前，应用于免疫相关性肾脏疾病的生物制剂中，RTX、贝利尤单抗等已被写入国际性临床指南，仍有多种新型生物制剂仍处于起步阶段，需要更多的临床研究确定其疗效、合理剂量、疗程、安全性及耐药性等。但随着对肾脏发病机制认识的加深，积累更多经验及循证医学证据，有望为患者提供更精准的治疗。

参考文献（略）

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）