2008~2019年接受ICIs治疗的Ⅲ期和Ⅳ期黑色素瘤患者（来源于美国宾夕法尼亚大学研究所数据库），统计首次接受ICIs治疗前3个月内接受抗生素治疗的患者，主要研究终点为总生存（OS）期，次要研究终点为黑色素瘤特异性死亡和免疫相关结肠炎（需要静脉使用激素）。

研究共纳入568例患者，114例在首次ICIs[36%为细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）单抗，其余为程序性死亡受体-1（PD-1）单抗]治疗前接受了抗生素治疗（20.1%接受了静脉抗生素±口服抗生素，12.3%因为感染住院接受抗生素）。感染患者中53%为软组织感染包括术后伤口感染，或者诊断时淋巴结肿大。42.1%接受头孢治疗，24.6%接受青霉素治疗，21.1%接受喹诺酮治疗，35.9%患者为Ⅲ期患者。多因素分析[平衡了东部肿瘤协作组（ECOG）状态、性别、人种、BRAF状态和乳酸脱氢酶（LDH）水平]显示，在Ⅳ期患者中，抗生素暴露组的OS期更差[风险比（HR） 1.81，P＜0.001）；Ⅲ期患者的HR为2.78，P=0.007；Ⅲ期辅助治疗患者中，HR为4.84，P=0.04；使用抗生素组发生结肠炎的比例明显增高（HR为2.14，P=0.046），发生率分别为9.8%对4.6%，P=0.03。

不同抗生素分析中，青霉素HR最高，达2.63，其次是头孢类药物和喹诺酮药物分别为1.7和1.67。万古霉素/大环内酯类/四环素/复方新诺明/克林霉素/甲硝唑未发现与生存相关。

Ⅲ期和Ⅳ期患者在ICIs治疗前3个月使用抗生素可能明显降低生存率，对术后辅助治疗的Ⅲ期患者影响更大；还可能导致中到重度结肠炎发生，建议临床医生对于需要接受ICI治疗的患者审慎使用抗生素。

 在黑色素瘤小鼠模型中发现肠道菌群与ICIs疗效有相互作用，并证明类杆菌和双歧杆菌对ICI的疗效是必需的，而类杆菌的口服灌胃足以恢复ICIs对无菌小鼠的抗癌作用。夏普特（Chaput）等对26例使用伊匹木单抗治疗的晚期黑色素瘤队列中发现，富含粪便杆菌微生物的患者亚组具有更长的无进展生存（PFS）期和OS期。

2018年发表在Science杂志上的三项研究表明，ICIs应答者具有特征性的微生物群特征，并通过将人类ICIs应答者的肠道细菌移植到抗生素处理过的小鼠模型体内，最终使小鼠对ICIs产生了免疫应答。基因组测序表明抗生素治疗减少微生物多样性、增加致病物种，并导致种群紊乱，可能需要12个月才能恢复到基线。

 罗迪（Routy）等人研究了249例非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌或尿路上皮癌患者的队列，并观察到在首次静脉注射ICIs前2个月或后1个月内接受抗生素的患者中OS和PFS明显恶化的统计学意义，多项研究有相同发现，仅一项在NSCLC患者中没有发现关联。浙江大学附属第一院方维佳团队发现肠道微生物可能对PD-1单抗治疗的肝癌患者的反应有重要影响，动态监测肠道微生物群的变化特征可能早期预测肝癌免疫治疗的结果。

2019年《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncol）一项研究发现ICIs治疗前使用抗生素与ICIs治疗同时使用抗生素比较，前者对ICIs疗效有影响，后者没有。

很多学者都认为接受抗生素的人群在免疫特征上本身就存在差别。目前，围手术期的抗生素管理日趋严格，超适应证使用抗生素的问题在减少。使用抗生素的患者多半存在合并感染、免疫力储备功能较差、老年人、创面过大或者手术时间过长等情况，不言而喻，这些患者的整体免疫状态肯定相对较差。

但该研究中发现，Ⅲ期术后辅助治疗的患者中，原本是预后最好的那一群人（相比Ⅲ期无法手术和Ⅳ期患者来说），使用抗生素带来的危害最大。这表明抗生素导致的合成障碍有可能减弱ICIs的治疗疗效，当然这需要进一步临床验证。从这一现象可以说明，除了个体因素外，抗生素的使用与ICIs的疗效可能确实存在一定的相关性。

该研究还是存在很多局限性，单中心回顾性研究难免存在偏倚，这组数据虽然平衡了很多其他影响预后的因素，但有的强影响预后的因素并未被统计其中，如BRAF以外的基因突变（如NRAS基因）并未平衡。在真实世界中，往往一个预后不良的因素就会带来决定性的结局。

因此笔者认为，抗生素对于ICIs疗效的影响，个体本身还是占主要因素，除外超适应证的抗生素使用，在临床过程中如遇感染必须使用抗生素的还是要积极使用，否则感染带来的伤口不愈合，菌血症等会给患者带来更大的伤害。

 该研究也观察到青霉素、头孢菌素和喹诺酮类药物在多变量分析中与更差的OS相关。而2018年发表在《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）的研究（包含121例肾癌和239例NSCLC）也提示β内酰胺类和喹诺酮类药物显著影响了患者生存。基础研究也发现青霉素、头孢菌素和喹诺酮类减少了双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，而这两个亚群被认为是有利的微生物群，这与临床结果一致。该研究在结果中提到的其他抗生素与生存不相关，也可能是因为样本量较小，从机制上来说目前尚不清楚抗生素种类对微生物组分功能的影响是否不同。这提醒我们在临床上如果需要使用抗生素的话，可以有针对性地来选择，尽量避免后续影响ICIs疗效的药物。

 国内外饮食习惯不同，肠道菌群肯定存在巨大差异，而且该研究是单中心的回顾性研究，可能存在诸多局限性和偏倚性。国内目前没有大规模的肠道菌群与ICIs疗效的临床研究结果，当然这种研究也无法开展前瞻性研究去验证（存在伦理的问题）。今后还需要进一步积累数据才能得出国人的结论。

• 北京大学肿瘤医院主任医师 硕士生导师 副教授

• CSCO黑色素瘤专家委员会 副主任委员

• CSCO神经系统肿瘤专委会  副主任委员

• 北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会 副主任委员

• CSCO罕见肿瘤专委会 常委

• CSCO青年专家委员会 常委

• CSCO患者教育专家委员会  常委

• CSCO免疫治疗专委会 委员

• 《CSCO黑色素瘤诊治指南》、《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人

• 《肿瘤学杂志》青年编委 副主编

• 《Clinical Cancer Research》审稿专家

作者 | 斯璐 （北京大学肿瘤医院）