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FDA批准治疗阿尔茨海默病的新药能否治疗CAA？

2021-09-26作者：论坛报沐雨资讯

脑血管病阿尔兹海默病非原创

作者：首都医科大学附属北京天坛医院杨中华

2021年8月，美国的Steven M Greenberg等在 Lancet Neurology 上发表了题为『Off-label use of aducanumab for cerebral amyloid angiopathy』的文章。作者Steven M Greenberg曾在安全监测委员会任职，担任华盛顿大学、Biogen和罗氏『Alzheimer disease immunotherapy trials』试验的顾问。

抗β淀粉样蛋白单克隆抗体aducanumab于2021年6月7日被美国FDA批准用于治疗阿尔茨海默病。FDA根据治疗严重疾病和符合未满足需求药物的加速审批程序，基于大脑中β淀粉蛋白斑块减少的替代终点批准了该药。

FDA批准aducanumab专门用于阿尔茨海默病，并在其处方信息中提醒“对于治疗前局部浅表铁质沉积，≥10个脑微出血，和（或）1年内脑出血大于1 cm的患者，ADUHELM（aducanumab）的安全性尚不确定”。尽管如此，美国医生仍能够为脑淀粉样血管病（CAA）相关疾病处方 off-label 的aducanumab。

与阿尔茨海默病类似，CAA被认为是由大脑小动脉、小动脉和毛细血管（small arteries, arterioles, and capillaries）中β淀粉蛋白沉积所致，并导致脑内出血和血管性脑损伤。作为国际CAA协会的领导者，作为CAA领域的临床医生和研究人员，对于诊断为CAA的患者，我们对aducanumab的安全性和有效性存在很大的不确定性和担忧。因此，我们认为aducanumab不应在研究试验之外用于治疗CAA。

从临床疗效的角度来看，我们认为应该继续探索治疗CAA的合理方法，但是抗β淀粉样蛋白免疫疗法治疗 CAA 尚未显示出任何获益。脑血管β淀粉样沉积物似乎比斑块沉积物对抗体介导的清除更具抵抗力，并且可能因调动溶解斑块淀粉样蛋白进入血管周围间隙（CAA发生）而恶化。一项针对CAA患者使用抗β淀粉样抗体ponezumab的免疫治疗试验发现，输注3个月后，脑血管反应性有降低的趋势而不是增强。因此，到目前为止，没有证据表明抗β淀粉样免疫疗法对CAA患者有益。

从安全性的角度来看，CAA会促进淀粉样蛋白相关影像异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA），而ARIA已成为阿尔茨海默病的aducanumab和其他抗体试验中的主要不良事件。存在晚期CAA（通过脑微出血或 APOE ε4等位基因等标志物推断）增加了ARIA的可能性。CAA促进 ARIA 的机制推测为，损害血管周围淀粉样蛋白清除途径和为直接抗体介导的攻击β淀粉样蛋白的血管提供靶点。因此，按照 FDA 的处方信息，使用aducanumab的CAA患者ARIA发生率超过阿尔茨海默病试验中观察到的ARIA发病率[接受10 mg/kg aducanumab治疗的阿尔茨海默病患者中有35%患有脑水肿（ARIA-E），21%的患者有微出血和浅表铁质沉着（ARIA-H）]。

在缺乏有效性证据的情况下，以及现有证据表明增加ARIA风险的情况下，aducanumab不应被视为治疗散发性或遗传性CAA疾病变体（disease modification of saducanumab hereditary CAA）的选择。除了临床试验，我们强烈反对超说明书使用aducanumab治疗这些疾病。

来源：脑血管病及重症文献导读

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