关键词：IgA肾病；治疗策略；临床研究

该学说的关键步骤的是半乳糖缺陷IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）。这种致病性的Gd-IgA1被认为源自肠道黏膜相关淋巴组织（gut associated lymphoid tissue，GALT）。黏膜感染促进Peyer’s结的原始B细胞经T细胞依赖及非T细胞依赖的途径活化，并类别转换成为产IgA浆细胞（IgA+antibody secreting cells，ASCs）。血清B细胞激活因子（B cell-activating factor，BAFF）和增殖诱导配体（A proliferation-inducing ligand，APRIL）均可促进B细胞类别转换为产IgA的浆细胞。产IgA的浆细胞转运过程中进入循环并分泌大量Gd-IgA1，多聚IgA1与抗糖抗体形成免疫复合物，进而在肾脏沉积诱发补体激活和炎症反应。据此机制，IgA肾病新型的治疗研究包括针对上游致病性IgA1产生以及下游补体激活，见表1，新型治疗药物进展如下。

△点击可查看大图

3.1　布地奈德缓释胶囊（Nefecon）　Nefecon是一种靶向释放于回盲部Peyer’s结的口服激素，可部分抑制致病性IgA1的产生。该药的ⅢA期临床试验（NefIgArd研究）结果显示，治疗9个月后，治疗组患者尿蛋白降低34%，1年时尿蛋白与安慰剂组相比降低48%，同时治疗组患者的eGFR保持稳定，而安慰剂组患者eGFR下降，治疗组与安慰剂组间eGFR差异达3.87 mL/（min·1.73 m²）。此外，Nefecon总体安全性良好，治疗组患者在治疗期间未见严重感染及骨折的发生，且治疗前后糖化血红蛋白水平未见变化，提示Nefecon的全身吸收量有限。目前该药已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于IgA肾病治疗，很快国内也将获批。

3.2　APRIL阻断剂　单纯作用B细胞药物的利妥昔单抗并不能减少致病性IgA1的产生，也未发现其临床疗效。本课题组前期研究也发现细胞因子APRIL与糖基化缺陷IgA1水平密切相关，因此目前有关抑制IgA1产生主要集中在APRIL阻断剂上，其中的新药包括APRIL及BAFF受体双阻断剂、APRIL单克隆抗体。

3.2.1　泰他西普和阿塞西普　泰他西普是我国原研生产的Ⅰ类新药，是APRIL及BAFF的受体穿膜蛋白活化物（transmembrane activator and CAML interactor，TACI）与IgG的Fc段融合蛋白，可以同时阻断BAFF与B淋巴细胞结合及APRIL与浆细胞结合，从而全面抑制包括IgA1、IgG及IgM的产生。北京大学第一医院牵头完成的Ⅱ期临床试验共纳入了44例高风险IgA肾病患者，发现每周注射泰他西普240 mg，治疗半年后较对照组相比循环IgA下降47%，蛋白尿平均下降49%，肾功能较对照组也明显延缓。目前本课题组正在开展Ⅲ期临床试验评估其长期疗效。同样在其他种族开展Ⅱ期临床试验JANUS研究使用APRIL和BAFF阻断剂阿塞西普，该研究纳入16例患者，同样发现阿塞西普显著降低半乳糖缺陷IgA1，以及降低蛋白尿的趋势。

3.2.2　APRIL单克隆抗体　VIS649（Sibeprenlimab）及BION-1301均为针对APRIL的单克隆抗体。VIS649为人源化IgG2单克隆抗体，通过特异性抗原表位靶向中和人APRIL，抑制APRIL介导的B细胞活化。VIS649的Ⅰ期临床试验结果显示，健康人注射VIS649的安全性及耐受性良好，注射VIS649的受试者血清APRIL、IgA、Gd-IgA1、IgG及IgM均呈现出剂量依赖的下降。

新近公布的Ⅱ期临床试验中期对72例患者分析结果显示，VIS649治疗9个月较安慰剂组降低蛋白尿43%，同时显著稳定肾功能进展。BION-1301是针对APRIL的人源化的IgG4单克隆抗体，其在IgA肾病中的Ⅰ期及Ⅱ期临床试验数据分析显示，BION-1301治疗后尿蛋白在第24、52和100周分别较基线降低48.8%、66.9%和71.0%，Gd-IgA1在第52和88周分别降低超过70%和超过80%。同时可观察到IgA和IgM持续降低，但IgG降低幅度较小，故而可推断感染风险更小。

3.3　补体系统　目前研究显示主要旁路系统补体激活以及部分患者凝集素途径补体激活在IgA肾病进展中发挥了重要作用。目前较为成熟的旁路途径补体阻断剂为口服B因子抑制剂LNP023（Ipatacopan），已经完成Ⅱ期临床试验发现，剂量200 mg/次，每日2次，治疗3个月和6个月较安慰剂组尿蛋白分别下降31%和41%，目前本课题组在牵头完成中国区的Ⅲ期临床试验。凝集素途径方面，靶向MASP-2的单克隆抗体OMS721的Ⅱ期临床试验结果显示，OMS721可降低IgA肾病患者尿蛋白且安全性良好。终末通路方面，小分子C5aR阻断剂CCX168的Ⅱ期临床试验结果显示CCX168可降低IgA肾病患者尿蛋白。

此外，C3抑制剂APL2及长效C5单抗Ravulizumab的Ⅱ期临床试验均在进行中。新近公布的RNA干扰技术药物Cemdisiran可以长效抑制肝脏C5合成，Ⅱ期临床试验显示可以显著降低IgA肾病蛋白尿。

3.4　IgA内切酶　IgA肾病肾组织系膜区沉积的多聚IgA1为IgA肾病发病机制中的核心。本课题组所研发的IgA内切酶——AK183与Fc段融合蛋白，可以快速长效清除循环IgA，在临床前动物试验中证实用药后3 d可以完全清除小鼠肾脏的IgA及C3，从而达到完全免疫学缓解，被Nature Nephrol杂志评价为未来有希望特异性治疗IgA肾病的药物，目前本课题组正在积极研发向临床推进。