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成果名称：评估CDK4/6抑制剂SHR6390联合马来酸吡咯替尼片治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性Ⅱ期探索性研究（DAP-HER-01研究）
发表期刊：《自然·通讯》[Nature Communications，IF（2023）：16.6]
通讯作者：闫敏
主要作者单位：河南省肿瘤医院/郑州大学附属肿瘤医院
DAP-HER-01研究展示了达尔西利联合吡咯替尼双口服、非化疗药物联合方案在HER2阳性、无论HR状态的晚期乳腺癌1-2线治疗的安全性和有效性，是为不愿意或不适合化疗的HER2阳性患者寻找高效、低毒治疗方案的有益探索，研究成果于2023年10月7日发表于《自然通讯》（Nature Communications）。
DAP-HER-01为一项单臂、单中心Ⅱ期临床试验。研究对象为HER2阳性、无诊HR状态的晚期乳腺癌患者。方案要求受试者既往晚期阶段接受过≤1个系统治疗方案，有至少一个符合RECIST1.1标准的可测量病灶。脑转移患者如无临床症状且符合其他入排要求则可入组。入组受试者接受CDK4/6抑制剂达尔西利（125mg/d口服21天、间隔7天）联合HER2-TKI吡咯替尼（400mg/d连续口服）治疗，每28天为一个周期，治疗直至疾病进展、不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或研究判断需结束治疗的其他情况。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为无进展生存（PFS）、总生存（OS）和安全性。
达尔西利是新型高选择性CDK4/6抑制剂，目前批准用于激素受体（HR）阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌；吡咯替尼是HER1/HER2/HER4的靶向药物，批准应用于HER2阳性乳腺癌。该临床研究首次探讨了口服达尔西利和吡咯替尼前线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性，为不愿意或不适合化疗的患者的治疗带来了新的选择。
2020年4月9日～2021年5月19日，河南省乳腺癌诊疗中心入组HER2阳性晚期乳腺癌女性40例，其中18例激素受体阳性、22例激素受体阴性，一至三线（中位二线）治疗，口服达尔西利125mg/d, d1-21和吡咯替尼400mg,/d, d1-28, 每28天为1周期。主要终点为ORR，由于此前PHINEX研究吡咯替尼＋卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌的客观缓解率为68.6%，故本研究预设客观缓解率至少不低于70%。次要终点包括无进展生存、总生存和安全性。
中位随访25.9个月，结果显示，40例患者客观缓解28例，ORR达到70%。中位无进展生存11.0个月（95%置信区间：7.3～19.3），总生存数据随访中。发生率最高的3或4级治疗相关不良事件为白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少和腹泻，发生率分别为68.3%、65.9%和22.0%。大多数不良事件可以控制，并且未发生治疗相关死亡。
Cyclin D-CDK4/6轴在细胞周期中发挥着关键作用，其调节异常是乳腺癌生物学的重要机制之一。CDK4/6抑制剂通过抑制CDK/Cyclin复合物激酶的活性阻断细胞周期，已成为激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌的标准治疗。CDK4/6在HER2阳性乳腺癌中同样是引人瞩目的靶点，它位于HER2信号通路的下游，促使肿瘤对抗HER2靶向治疗耐药。
已有研究发现，HER2阳性可致CDK4/6活性水平显著提高，提示HER2阳性乳腺癌或能对CDK4/6抑制剂产生应答。临床前研究发现，CDK4/6抑制剂能抑制耐药及非耐药HER2阳性乳腺癌细胞系，并推迟HER2驱动的乳腺癌复发。动物实验发现，CDK4/6抑制剂能使肿瘤对抗HER2治疗增敏，并与抗HER2治疗产生协同作用。
已有临床试验证实，CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗在HR阳性、HER2阳性晚期乳腺癌中有效，但是否能使无论HR状态的HER2阳性乳腺癌患者获益，此前数据有限。此前有研究探索CDK4/6抑制剂瑞博西利或哌柏西利联合曲妥珠单抗治疗无论HR状态、HER2阳性晚期乳腺癌，但疗效有限，尤其是在HR阴性的人群中。可能是因为这些研究纳入的受试者均为曲妥珠单抗经治的患者。
DAP-HER-01是首个在无论HR状态的HER2阳性晚期乳腺癌中评估CDK4/6抑制剂联合抗HER2-TKI并取得阳性结果的临床试验。DAP-HER-01纳入了既往晚期不超过1线系统治疗的患者，予以达尔西利联合吡咯替尼治疗，结果显示ORR 70.0%，中位PFS 11.0个月。这一疗效数据与吡咯替尼联合卡培他滨二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期研究基本持平。即使在基线合并脑转移的患者中，DAP-HER-01也展示了与总体人群一致的疗效（ORR 84.6%，中位PFS 11.0个月）；在HR阴性的受试者人群中，本研究的ORR和中位PFS更是达到81.8%和19.3个月，不弱于抗HER2标准一线治疗方案多西他赛联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶治疗在HR阴性亚组中的数据（PUFFIN研究：ORR 75.6%，中位PFS 14.5个月），良好的治疗潜力为进一步探索提供了依据。
DAP-HER-01作为一项研究者发起的临床试验，尽管样本量有限，但仍展示了达尔西利联合吡咯替尼为包括脑转移患者在内的HER2阳性晚期乳腺癌人群中带来的获益，并提示了CDK4/6抑制剂在HR阳性HER2阴性乳腺癌（现有适应证）以外新的研究方向。
该研究为研究者发起的临床研究，资源支持较申办方发起的研究有限，同时开展的竞争项目（一线治疗竞争）有申办方发起的、如今已发表在BMJ（IF 107.7）上的PHILA研究（研究药物和检查均由申办方提供，还有全面的团队支持）。本研究首例入组于2020年4月9日，2021年5月19日完成40例患者入组，进度非常满意，与正是疫情期间，口服药物的便利和双靶向非化疗药物的安全优势有关，在研究者与患者同时沟通这两个研究，本研究的补偿处于劣势的情况下，仍有不少患者选择入组了这个非化疗、双口服药物的临床研究，本研究的顺利完成，并获得阳性结果，显示了以这个方案为基础的“去化疗”方案进一步探索的可行性，如果获得适应证批准，将具有良好的应用前景。
目前为止，入组患者中余女士无进展生存期（PFS）最长，达46个月（2020.4.30-2024.2.27）。患者为HR-HER2+型，2013年6月因右侧副乳腺癌进行手术，并规范进行术后辅助治疗。2020年4月发现肺和淋巴结转移，右锁骨下淋巴结穿刺证实为癌转移，仍为HR-HER2+型，入组到DAP-HER-01研究中，疗效评价部分缓解（PR），并获得了46个月的PFS。
HR+HER+型、右乳腺癌术后肺转移的李女士在复发转移后经历了一线多西他赛联合曲妥珠单抗治疗，在曲妥珠单抗维持治疗中进展的患者，二线治疗入组了DAP-HER-01研究，目前PFS已达44个月，仍在用药中（2020.7.10-至今）。这是静脉化疗难以达到的。
河南省乳腺病诊疗中心副主任，主任医师，医学博士，中共党员，乳腺内科专业，河南省肿瘤医院晚期乳腺癌多学科会诊MDT首席专家。
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常务委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南生命关怀协会乳腺专业委员会副主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员
河南省肿瘤医院乳腺内科病区医护人员共34人，其中医生10人（博士6人，硕士4人）、护士17人、科研助理1人、个案管理师1人、临床助理4人。团队专注于晚期乳腺癌患者治疗，为所有新诊断和病情进展的患者，采用多学科会诊诊疗模式（MDT）。给予规范化、个体化精准诊疗方案。病区2023年出院患者达8000多人次。临床科研方面，共承接国际、国内多中心临床研究100余项，自主发起13项。其中入组排名第一23项，入组前三41项，积累了丰富的临床研究经验。近五年，团队共有10项研究成果在国际学术会议（如ASCO, ESMO, SABCS）进行壁报交流，多篇文章在国际顶级期刊如British Medical Journal（IF 107.7，共同第一作者) 、Lancet Oncology（IF 54.433，通讯和第一作者1篇、共同第一作者1篇）、Nature Communications（IF 16.6通讯和第一作者）等发表。
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