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本期我们将分享1例47岁中年男性患者，发热、气促仅短短2天，入院时患者病情竟已进展为重症肺炎，是何种病原体如此凶险？“真凶”竟然不止一个！长期服用糖皮质激素似乎早已为这次重病埋下伏笔…..让我们跟随广东省第二人民医院龚金如医生的分享以及广东省第二人民医院孙瑞琳教授的点评，深入解读这一少见病例。
病例分享专家：
广东省第二人民医院呼吸与危重症医学科主治医师、医学硕士
研究方向慢性咳嗽与哮喘
中国病理生理学会炎症发热感染低温专委会委员
现主持院内科研基金1项，发表学术论文3篇
基本情况
General Information
患者男性，47岁，职业建筑人。
主诉：发热、气促2天。
现病史：2021年08月10日患者无明显诱因出现发热，体温最高达39.6℃，伴头痛、气促，伴咳嗽，咳少量白黏痰，痰难咳出，伴胸闷、心悸，伴四肢乏力，伴恶心、腹胀，胸部CT提示双肺多发炎症，外院诊断为“重症肺炎”，予吸氧、抗感染治疗，效果欠佳。
既往史：患者2021年5月于佛山市第一人民医院诊断为“肾病综合征（Ⅲ期膜性肾病）”，开始予“醋酸泼尼松 60mg 1/日”治疗2月余，半月前遵医嘱激素减量，入院时已减至泼尼松 40mg 1/日。
查体：T：36.7℃ P：105次/分 R：32次/分 BP：106/75mmHg BMI：23.6kg/m2 满月面容，肋间隙正常。语颤正常，未触及胸膜摩擦感，未触及皮下摩擦感，双肺叩诊呈清音，呼吸规整，双肺呼吸音粗，左下肺可闻及细湿啰音，右肺未闻及干湿啰音。心率105次/分，心律齐整，各瓣膜听诊区未闻及杂音，未闻及心包摩擦音。腹部膨隆，腹肌稍紧张，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常，双下肢轻度凹陷性水肿。
辅助检查
Ancillary Test
血气分析（外院）：FiO2:29%，PH 7.46，PCO2 32.1 mmHg ↓，PO2 68 mmHg↓
血常规（外院）：白细胞数 14.58×109/L↑，中性粒细胞数 11.50×109/L↑
炎性指标（外院）：C-反应蛋白 105 mg/L↑，降钙素原 0.333 ng/mL
血脂（外院）：总胆固醇：6.29 mmol/L↑，甘油三酯：7.16 mmol/L↑
胸部CT（外院）：双肺间质性改变（两上肺为甚），考虑显微镜下多血管炎。
病例特点
Clinical Characters
中年男性，急性病程。以发热、气促为主要表现。3月余前确诊为肾病综合征（膜性肾病），使用激素治疗，半月前减量。查体：双肺呼吸音粗，左下肺间可闻及细湿啰音。血气分析提示呼吸衰竭，炎性指标白细胞、中性粒细胞、C-反应蛋白、降钙素原均升高，血脂升高。胸部CT提示间质性肺炎，双上肺为著。
【请您决策】
1、该患者长期服用糖皮质激素，这次重症肺炎最可能的病原体是？（）（多选）
A、巨细胞病毒
B、耶氏肺孢子菌
C、结核分枝杆菌
D、革兰阴性菌
初步诊断
Primary Diagnosis
1.重症肺炎：免疫抑制宿主性肺部感染（耶氏肺孢子菌肺炎？）？显微镜下多血管炎？结缔组织肺病？
2.肾病综合征
3.高脂血症
诊疗思考
Experience Of Diagnosis And Treatment
免疫抑制宿主的定义
结合患者病史，使用醋酸泼尼松60mg治疗2月余，符合免疫抑制宿主状态
应用糖皮质激素的易感病原体
什么情况需考虑耶氏肺孢子菌？
【请您决策】
2、在目前已有的结果的基础上，该患者拟诊断为耶氏肺孢子菌肺炎，他还需要做哪些检查以明确该诊断？（多选）
A、支气管肺泡灌洗液(BALF)找病原体
B、G试验
C、LDH检测
D、淋巴细胞计数
辅助检查
Ancillary Test
血常规：白细胞 11.39×109/L，中性粒细胞数 10.35×109/L↑，淋巴细胞数 0.59×109/L↓，嗜酸粒细胞数：0↓。
感染指标：C-反应蛋白:110.6mg/L ↑，降钙素原：4.5ng/mL ↑。
G试验：171.5pg/mL↑。
CD4/CD8/CD3细胞计数：CD4 324个/ul↓，CD8 188个/ ul ↓，CD3 536个/uL↓，CD4/CD8 1.72。
血气分析：吸氧浓度 29%，PH 7.45，PCO2 30.5 mmHg ↓ ，PO2 69.1 mmHg ↓ ，OI 238 mmHg ↓。
肝肾心功能：乳酸脱氢酶（LDH）：556 U/L ↑，血清白蛋白 22.8 g/L ↓，总胆固醇 6.75 mmol/L ↑，甘油三酯 2.17 mmol/L ↑、B型利钠肽、肌钙蛋白、肌酐、尿素氮（-）。
抗核抗体+抗可溶性抗原抗体15项：（-）。
胸部CT（2021-8-15）：双肺多发间质性炎症，以双上肺为著。
治疗方案
Treatment Options
辅助检查
Ancillary Test
病原学检查：同时完善气管镜的检查并送检病原学检查。
病原学结果（2022-08-13~2022-08-16）
修正诊断
Revising Diagnosis
1. 免疫缺陷重症肺炎（耶氏肺孢子菌、细菌、病毒）
I型呼吸衰竭
2.混合性高脂血症
3.低蛋白血症
耶氏肺孢子菌肺炎的诊断依据
Diagnostic Basis Of Pneumocystis Yerbii Pneumonia
有长期使用激素病史，患者以“发热、气促”为主要表现。
胸部查体：双肺呼吸音粗，左下肺可闻及细湿啰音，右肺未闻及干湿啰音。
辅查：血气分析提示I型呼吸衰竭，G试验阳性，LDH升高，胸部CT提示双肺弥漫性间质改变。
病原学依据：肺泡灌洗液多重聚合酶链式反应（PCR）提示耶氏肺孢子菌。
治疗方案
Treatment Options
入院后予头孢哌酮钠舒巴坦钠联合左氧氟沙星抗感染，覆盖铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯氏杆菌等可能的病原体等。进一步病原学检查提示肺炎克雷伯氏菌、不典型病原体为致病菌可能性大。考虑到美罗培南对肺炎克雷伯氏菌，复方磺胺甲噁唑、多西环素对不典型病原体具有更好的敏感性，予以更改抗生素。
患者在8月20日再次出现发热，考虑到患者住院时间长，可能存在碳青霉烯类药物耐药，予以更改为哌拉西林他唑巴坦联合替加环素进行抗感染。患者炎性指标下降，予以停用抗生素。但后期培养提示肺炎克雷伯氏杆菌、鲍曼不动杆菌及阴沟肠杆菌，予头孢哌酮舒巴坦钠及替加环素治疗。
疗效评估
Clinical Effects
氧合与炎性指标变化
免疫指标的变化
影像学变化
2021-8-13 双肺多发间质性炎症，双上肺为著
2021-9-2 双肺多发间质性肺炎较前明显加重
2021-9-6 双肺多发间质性肺炎较前变化不大
2021-9-16 双肺多发间质性肺炎较前稍减少
患者好转出院
诊疗思考
Experience Of Diagnosis And Treatment
在本例中，我们采取了及时针对性的抗感染（细菌+真菌+病毒）、以目标为导向的呼吸支持、糖皮质激素抗炎、丙种球蛋白调节免疫、抗凝、N-乙酰半胱氨酸化痰、抗肺纤维化及对症支持等治疗，经过综合治疗患者降钙素原、C-反应蛋白等炎性指标下降，氧合功能好转，双肺多发间质性肺炎较前减少，病情得到有效控制，最终患者好转出院。
耶氏肺孢子菌肺炎是机会性肺炎，病死率高，重在早期诊断、早治疗。免疫缺陷重症肺炎应注意识别高危易感病原体及注意合并混合感染、继发感染问题。免疫缺陷重症肺炎抗感染策略应是由经验性治疗向目标性治疗，由广覆盖转为精准治疗。免疫缺陷重症肺炎的呼吸衰竭救治应以目标为导向进行氧疗，序贯通气支持，能无创不有创。免疫缺陷重症肺炎的治疗应是以抗感染为主的综合治疗，严密监测，及时调整治疗方案。至于免疫治疗，何时启动，疗程多久，有待进一步探索。
孙瑞琳 教授
广东省第二人民医院 呼吸与危重症医学科主任 、主任医师、医学博士
广东省医学会呼吸病分会第九届委员
广东省医学会结核病学分会第八届委员会委员
广东省医师学会呼吸科学分会第五届常务委员
广州市医学会内科学分会第一届委员会常务委员
广东省预防医学会呼吸专业委员会委员
介入学组副组长
国家临床研究中心中国呼吸肿瘤协作组南区委员
中国医药教育协会介入微创呼吸分会常务委员
中国肺癌联盟青年委员
海峡两岸医药卫生交流协会海医药卫生发展中心介入学会专业委员会委员
致力于肺脏介入病学技术诊治呼吸系统疾病，肺癌早期诊断及综合治疗
负责、参与国家级、省部级课题10项，实用新型专利2项，参加临床研究20余项，在国内外期刊发表论文60余篇
专家点评
Expert Comment
耶氏肺孢子菌是一种机会性致病菌，可导致免疫功能低下的患者出现危及生命的耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）。HIV感染者、非HIV者（血液系统恶性肿瘤、实体瘤、干细胞移植、实体器官移植、结缔组织疾病等病症的患者，以及服用糖皮质激素等免疫抑制药物和接受针对 CD20 免疫治疗的患者）是PJP易感者，其中非HIV的PJP患者死亡率为29%~60%。该病主要临床表现为伴有干咳的进行性呼吸困难、发热，影像学以磨玻璃影、斑片渗出常见。PJP临床诊断主要依靠宿主因素、临床表现、影像学，确诊依赖于显微镜下常规染色或免疫荧光染色找到耶氏肺孢子菌。目前PCR或高通量测序（NGS）方法快速、敏感，也是很好的辅助诊断PJP的检测方法。
对于重症肺炎，需尽早开始经验性抗感染治疗，因为初始抗生素应用不足已被确定为社区获得性肺炎（CAP）死亡的独立危险因素。对于严重的肺炎或需要入住重症监护室的肺炎，早期即可开始覆盖耐药革兰氏阳性菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）和耐药革兰氏阴性菌病原体（例如假单胞菌）的抗感染治疗。其次需积极寻找病原学依据，根据病原学依据调整治疗方案，也就是所谓的由经验性治疗转向目标性治疗。对于PJP的治疗首选复方磺胺甲噁唑，进行足量足疗程治疗，重症患者给予静脉给药。另外，对于重症肺炎、住院时间长的PJP患者，住院过程中病情一度好转又加重，这种情况下需考虑抗生素耐药，需结合不同地区耐药情况及时调整抗感染方案。当然，治疗过程中需及时寻找病原学依据。
对于感染导致的重症肺炎的治疗，抗感染治疗是基石，强有力的对症支持治疗也同样重要。严重的感染常常引起全身多脏器功能衰竭，因此需要全身脏器功能进行支持，如呼吸支持，根据氧合情况选择呼吸支持方式，如鼻导管吸氧，无创呼吸机辅助呼吸，有创呼吸机辅助呼吸等；循环支持，危及循环系统需要使用血管活性药物；肾脏支持，肾功能受损严重需要使用连续肾脏替代疗法（CRRT）治疗。凝血系统也需要关注，如重症新冠感染患者容易出现高凝状态，严重可导致弥散性血管内凝血（DIC）。该例重症PJP患者病程中出现了高凝状态，故治疗团队予以抗凝治疗。此外，营养状态也是影响患者生存的重要因素。总的来说，对重危患者的救治往往是多方面、综合的治疗。
在本例中使用N-乙酰半胱氨酸的原因：研究显示，PJP会引起间质性肺炎，重症者可引起严重肺纤维化，且对糖皮质激素治疗无效。在耶氏肺清除过程中，CD8+可通过CD4+T细胞分泌的细胞因子致肺部炎症及清除耶氏肺孢子菌，而病原学介导免疫肺损伤是引起肺纤维化的原因之一。而N-乙酰半胱氨酸可以通过抗氧化作用减少炎症，因此，可能可以在疾病早期减少炎症，减少肺纤维化产生。此外，该患者痰少、黏稠，N-乙酰半胱氨酸具有降低痰液黏稠度，增强纤毛摆动作用，可增强排痰能力，改善预后。
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