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如何指导长期服用糖皮质激素患者科学减量以避免肾上腺皮质功能不全？

2025-03-19作者：壹生君资讯

非原创

长期使用糖皮质激素（OCS）是治疗多种自身免疫性疾病和变态反应性疾病的重要手段，但其显著的副作用，尤其是肾上腺皮质功能不全（adrenal insufficiency, AI），始终是临床关注的难点。然而，关于AI的具体发生情况，以及如何通过科学的激素减量方法尽量减少AI的发生，目前尚缺乏深入研究。2022年发表在《The Lancet Respiratory Medicine》上的PONENTE研究为这一领域带来了重要启示。该研究通过个性化的激素减量算法，结合肾上腺功能监测，探索了在使用生物制剂benralizumab治疗后，如何安全有效地减少或停用OCS。其研究结果不仅为哮喘患者的治疗提供了科学依据，同时也对其他需要长期使用糖皮质激素的疾病管理具有广泛的指导意义。本文将围绕以下六个关键问题，对PONENTE研究进行深入解读和分析。

长期使用糖皮质激素的患者是否会出现肾上腺皮质功能不全？在这个研究中的占比是多少？

长期使用OCS会显著抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），导致肾上腺皮质功能不全。PONENTE研究中，533名完成初次肾上腺功能评估的患者中，60%（321人）存在AI，其中33%为部分不全，27%为完全不全。经过2-3个月的随访，AI的比例下降至38%（18%为部分不全，20%为完全不全）。这表明，长期OCS使用者中AI的发生率较高，且部分患者在激素减量后可逐步恢复。其机制在于，长期外源性糖皮质激素的使用会通过负反馈抑制HPA轴，导致内源性皮质醇分泌减少。当外源性激素突然减少或停用时，肾上腺可能无法及时分泌足够的皮质醇以应对生理需求，从而引发AI。

明确肾上腺皮质功能不全的检测方法有哪些？具体怎么做？

PONENTE研究采用了标准化的肾上腺功能评估流程，主要包括以下步骤：首先是晨间血清皮质醇检测。检测时间为早晨8:00-9:00，检测结果的阈值为350 nmol/L以上为正常，100-350 nmol/L为结果不确定，需要进一步检测，低于100 nmol/L则提示完全AI。对于晨间皮质醇水平在100-350 nmol/L之间的患者，进一步采用促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验。方法为静脉注射ACTH后，分别在0分钟和30分钟采血，测定皮质醇水平。其阈值为450 nmol/L以上为正常，250-450 nmol/L为部分AI，低于250 nmol/L为完全AI。此外，对于初次检测结果提示AI的患者，研究在2-3个月后重复上述检测，以评估肾上腺功能的恢复情况。检测时需注意避免外源性激素干扰结果，患者需在晨间最后一次服用OCS至少24小时后进行检测。同时，对于使用雌激素的女性患者，因雌激素会增加皮质醇结合球蛋白水平，需调整正常值阈限。

肾上腺皮质功能不全的临床表现有哪些？需要临床医生予以注意？

AI的临床表现多样，且症状常不特异，容易被忽视。慢性症状包括持续性疲劳、低血压（尤其是体位性低血压）、肌肉无力（可能伴随肌肉酸痛）、体重减轻（因食欲下降导致）以及部分患者可能出现的皮肤色素沉着（主要见于原发性AI）。在急性症状中，肾上腺危象尤为重要，表现为严重低血压或休克（常见于应激状态如感染或手术）、低血糖（尤其是糖尿病患者）、电解质紊乱（如低钠、高钾）以及恶心、呕吐伴随腹痛。对于长期使用OCS的患者，尤其是在减量或停药过程中，若出现上述症状，应高度怀疑AI，并及时进行实验室检测。

什么样的激素减量方案有利于肾上腺皮质功能的恢复？

PONENTE研究提出了一种个性化的OCS减量算法，结合肾上腺功能监测，显著提高了安全性和有效性。减量方案的关键策略包括快速减量至生理剂量（5 mg/d），方法是根据患者的初始剂量，每1-4周减少1-5 mg，剂量越高，减量越快。这是因为高剂量OCS对HPA轴的抑制作用较强，快速减量至生理剂量可减少外源性激素对HPA轴的干扰，促进内源性皮质醇分泌的恢复。当剂量降至5 mg/d后，根据肾上腺功能状态调整减量速度：对于肾上腺功能正常的患者，每4周减少2.5 mg；部分AI患者，每4周减少1 mg，并在2个月后复查肾上腺功能；完全AI患者，则暂停减量，3个月后复查。此外，对于存在AI的患者，强调“病情稳定优先”，在确保哮喘控制的前提下缓慢减量，同时教育患者遵循“激素病假规则”（steroid sick-day rules），在感染或手术等应激状态下临时增加激素剂量。

这个研究在长期服用激素的患者中有什么临床指导意义？

PONENTE研究为临床医生提供了重要指导意义。首先是安全减量的标准化流程，研究首次提出了结合肾上腺功能监测的OCS减量算法，为临床实践提供了可操作的参考。通过快速减量至生理剂量并个性化调整，既减少了AI的风险，又最大限度地降低了OCS的副作用。其次是强调多学科协作，研究的成功得益于呼吸科与内分泌科的紧密合作。对于长期使用OCS的患者，尤其是存在AI的患者，呼吸科医生应与内分泌科医生协作，制定个性化的治疗方案。此外，研究推动了哮喘治疗目标的转变，生物制剂（如benralizumab）的应用使哮喘治疗目标从“控制症状”转向“实现缓解”，包括停用OCS。研究表明，即使存在AI，大多数患者仍可通过个性化减量方案实现OCS的完全停用或最大程度减少。

肾上腺皮质功能不全在激素减量或停用后一般多少时间会恢复？恢复比例如何？

PONENTE研究显示，AI的恢复时间因患者个体差异而异，但部分患者在短期内即可恢复。在首次检测提示AI的患者中，2-3个月后复查发现34%（90/267）患者的肾上腺功能恢复至正常，37%（52/142）部分AI患者恢复至正常，22%（28/125）完全AI患者恢复至部分AI。AI的恢复时间受外源性激素的累积剂量、减量速度及个体差异（如年龄、性别、基础疾病等）影响。文献报道，AI的完全恢复可能需要数月至数年，但PONENTE研究中许多患者在2-3个月内即有显著改善，提示个性化减量方案可能加速HPA轴的恢复。

“他山之石，可以攻玉。”尽管本研究聚焦于呼吸病学领域，但其内容对神经免疫性疾病（如重症肌无力）在“少激素化”或“去激素化”治疗探索中具有重要的借鉴意义。尤其是在当前及未来多靶点单克隆抗体治疗、CAR-T细胞治疗和T细胞连接器治疗等高效治疗的研究中，本研究提供了一个科学的激素减量指导框架。通过病情稳定后的个性化激素减量方案，本研究为如何在新型治疗手段下实现安全有效的激素减量提供了宝贵经验，具有广泛的临床指导价值。

参考文献：

Oral corticosteroid elimination via a personalised reduction algorithm in adults with severe, eosinophilic asthma treated with benralizumab (PONENTE): a multicentre, open-label, single-arm study.Lancet Respir Med . 2022 Jan;10(1):47-58.

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来源：神经科的那些事

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