TKI不良反应及处理策略

本期作者：杨森

服用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物过程中会出现血液学与非血液学不良反应，多为轻度易处理，伊马替尼相对二、三代TKI更安全，出现不良反应时应定期随访，遵医嘱调整用药。

服用TKI药物过程中，由药物引起的与治疗目的无关的有害反应有血液学反应和非血液学反应。

而发生血液学不良反应的主要原因：

TKI治疗过程中，异常的 Ph+白血病细胞克隆和正常造血均会受到不同程度的抑制，这在诊断初期尤为明显，当TKI发挥作用击打掉大量异常白血病细胞后，正常的造血干或祖细胞需要一定时间恢复其正常造血。

TKI的“脱靶效应”：TKI在抑制BCR-ABL的同时，也会抑制c-Kit 、PDGFR 、Src 及相关激酶靶点等，而这些靶点在正常造血细胞生长发育和关键信号转导中起到重要作用，从而影响正常造血，导致血液学毒性。

非血液学不良反应主要有：胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲缺乏、腹痛等） 、体液潴留（眼眶、四肢水肿；胸腹腔积液等）、 流感样症状（骨关节肌肉疼痛、酸胀等）、 肝肾功能异常、皮肤异常（色素沉着、皮疹）、 电解质紊乱、疲劳、胰腺炎、心血管事件等。

总体而言，与二代TKI相比，伊马替尼相对更安全。

▼TKI不良反应及处理策略

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世极大地改善了CML生存结局，但绝大部分患者需要长期甚至终身服用TKI药物，随之而来的“慢性”药物毒性引起的不良事件如心、脑血管事件等应引起重视，做好风险评估、共存病管理。

绝大部分TKI引起的不良反应为轻度，可随时间推移而改善，应重视接受TKI治疗初始阶段的实验室检查包括：血常规、肝肾功、血脂血糖、淀粉酶及脂肪酶水平等。

各种TKI常见不良反应：

（眼眶周围、四肢）水肿、肌肉痉挛、肌肉抽搐与疼痛、腹泻、低磷血症（长期可引起骨密度改变）、肾功能损伤（与剂量无关，转换为尼洛替尼或达沙替尼治疗后可改善）。

皮疹、皮肤瘙痒、头痛、便秘、腹痛腹泻、背痛、呕吐、发热、咳嗽与哮喘、空腹血糖增高（与服药期间BMI增加相关，转换为伊马替尼治疗可改善）、血脂水平增高。

血液学毒性（骨髓抑制）、体液潴留（胸腔、心包积液）、肺动脉高压（罕见但致命）。

常见不良反应：腹泻、肝功能损伤（ALT、AST升高）、肾功能损伤。

除此之外，疲劳乏力、呕吐腹泻是各种TKI均可引起的不良反应事件。

相比于伊马替尼，二代TKI（尼洛替尼、达沙替尼）以及三代TKI（普纳替尼）心血管事件风险更高。

服用达沙替尼治疗的患者更容易出现肺部不良反应，需严密监测、及时干预。伴有心、血管疾病（高血压、冠心病等）、高龄是达沙替尼出现胸腔积液的危险因素。达沙替尼胸腔积液发生率与其剂量相关，研究表明，应用减低剂量的达沙替尼可降低胸腔积液发病率，可考虑应用于具有高风险胸腔积液的CML患者。

普纳替尼作为第三代TKI，对既往伊马替尼、达沙替尼和（或）尼洛替尼治疗失败的患者，尤其是携带T315I突变的患者具有较好的疗效。但它也表现出更为严重的不良反应事件，如胰腺炎、血脂升高、动脉血管堵塞事件等。

Asciminib作为新作用机制（STAMP抑制剂）在临床研究中显示出了较好地治疗效果和安全性，其胃肠道不良反应更低，但仍有心血管事件发生的风险，需严密监测。

CML患者用药前、后，均应进行合并症的评估，包括心脏病、糖尿病、肝肾功、血脂水平评估及后续随访监测，以对患者进行整体健康管理。查尔森合并症指数（Charlson index）被推荐用于评估患者整体合并症负荷情况。

实际上所有准备接受TKI治疗的CML患者均应接受心血管风险事件的评估，可使用Framingham评分、SCORE评分（欧洲心脏病协会提出的冠状动脉风险评估系统）、QRISK评分对患者进行心血管风险评估分层。

研究发现，尼洛替尼或普纳替尼联合阿司匹林治疗，并未显著降低患者心血管事件发生率。

预防心血管事件的“ABCDE”原则：

A、贯穿TKI治疗全过程的心血管事件风险评估（定期随访）；
B、 监测、管理血压；
C、控制胆固醇，戒烟、戒酒；
D、健康规律饮食、自我体重管理，预防、管理糖尿病；
E、适当运动，放松心情 。

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杨森

住院医师

国家血液系统疾病临床医学研究中心

北京大学人民医院

北京大学血液病研究所

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