壹生资讯-西洛他唑、单硝酸异山梨酯及二者联用可有效预防腔隙性卒中复发及认知功能减退—

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西洛他唑、单硝酸异山梨酯及二者联用可有效预防腔隙性卒中复发及认知功能减退——LACI-2研究

2023-10-30作者：论坛报沐雨资讯

非原创

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作者：郑州市中心医院卒中中心孟琳贾新州

背景

脑小血管疾病（Cerebral small vessel disease，cSVD）可引起腔隙性缺血性卒中（占缺血性卒中的 25%）、血管痴呆以及神经精神和心境障碍，并损害活动能力。尽管腔隙性缺血性卒中患者通常接受指南卒中二级预防，但迄今为止唯一一项针对腔隙性卒中的大型3期试验（皮质下小卒中的二级预防）发现长期使用双重抗血小板药物是危险的，强化降压并没有减少中风和认知能力的下降。大多数腔隙性缺血性卒中和 cSVD 被认为是由内在穿孔性小动脉疾病引起的，伴有影响皮质下组织血液供应的小血管内皮功能障碍。稳定内皮功能的药物可以预防cSVD的长期临床、认知和功能后果。

单硝酸异山梨酯（Isosorbide mononitrate，ISMN）是一种一氧化氮（NO）供体，可增强NO-环磷酸鸟苷磷酸二酯酶PDE5抑制剂途径。西洛他唑是一种PDE3抑制剂，可增强前列环素-环磷酸腺苷途径。内皮功能取决于两种途径;因此，ISMN和西洛他唑均可改善血管内皮功能。西洛他唑被广泛用于卒中的预防再发，出血风险低；单硝酸异山梨酯在冠心病中广泛使用。LACI-1研究结果表明，腔隙性卒中患者在西洛他唑和ISMN剂量递增的短期给药期间耐受性良好，证实了这两个药物的短期安全性。因此，两者都可以在 2 × 2 因子试验中有效测试。

目的

对腔隙性卒中患者进行为期1年的单硝酸异山梨酯（Isosorbide mononitrate，ISMN）和西洛他唑治疗，评估其血管、功能和认知结局，可行性、药物耐受性、安全性和效果。

设计、设置和参与者

腔隙干预试验-2 （The Lacunar Intervention Trial-2，LACI-2）是一项由研究者发起的、开放标签的、盲法终点的随机临床试验，采用 2 × 2 因子设计。该试验在2018年5日至2021年5月期间从26个英国医院卒中中心招募400名参与者，并进行12个月的随访。纳入的受试者患有独立的临床腔隙性缺血性卒中，年龄超过30岁，具有相应的脑成像结果，具有知情同意的能力，并且对研究药物没有禁忌证（或有适应证）。数据分析于 2022 年 8 月12日进行。

干预

所有患者均接受指南卒中预防治疗，并随机分配到ISMN（40~60 mg/d），西洛他唑（200 mg/d），ISMN-西洛他唑（分别为40~60和200 mg/d）或无研究药物。

主要结局

主要结局是招募可行性，包括12个月时未退组。次要结局是安全性（死亡）、疗效（复合指标，包括血管事件、功能依赖、认知和死亡）、药物依从性、耐受性、复发性卒中、功能依赖和认知障碍、生活质量（quality of life，QOL）和出血。

结果

在计划参加该试验的400名受试者中，招募了363名（90.8%）。他们的中位年龄为64岁（IQR，56.0~72.0）;251人（69.1%）为男性。卒中和随机分组之间的中位时间为79天（IQR，27.0~244.0）天。共有358名患者（98.6%）在12个月时仍在研究中，272名患者中有257名（94.5%）服用了分配药物的50%或更多。

与未接受该特定药物治疗的参与者相比，单独使用ISMN（调整后的危险比 [aHR] ，0.80 [95%CI，0.59~1.09]；P=0.16）或西洛他唑（aHR，0.77 [95%CI：0.57~1.05]；P=0.10）均未降低复合结局指标（n=297）。单硝酸异山梨酯可减少353例患者的复发性卒中的风险（校正比值比[aOR]，0.23 [95% CI，0.07~0.74];P =0.01）和308例患者（aOR，0.55 [95% CI，0.36~0.86];P=0.008）的认知障碍的风险。西洛他唑降低了320例患者功能依赖的风险（aHR，0.31 [95% CI，0.14~0.72];P=0.006）。ISMN-西洛他唑组合降低了153名患者的复合结局指标（aHR，0.58 [95% CI，0.36~0.92];P=0.02）、功能依赖的风险（aOR，0.14 [95% CI，0.03~0.59]; P=0.008）和任何认知障碍的风险（aOR，0.44 [95% CI，0.23~0.85];P=0.02）并改善了QOL（P=0.005）。试验没有安全问题。