作者：叶雨洁 吴晓梅 陈文萃 郭锦洲 徐维玮 黄湘华

DOI：10.3969/j.issn.1006-298X.2025.05.001

[基金项目] 国家自然科学基金面上项目(82270767);江苏省重点研发计划社会发展面上项目(BE2023797)

[作者单位] 南京大学医学院附属金陵医院(东部战区总医院) 硕士研究生(叶雨洁) 国家肾脏疾病临床医学研究中心(南京,210016)

[通信作者] 黄湘华(E-mail:hxhszb@163.com)

摘 要 目的:探讨系统性轻链型(AL型)淀粉样变性患者行自体造血干细胞移植(ASCT)后3个月内发生感染的临床特征及危险因素。 方法:纳入2010年3月至2025年3月在国家肾脏疾病临床医学研究中心收治的行ASCT治疗的385例AL型淀粉样变性患者,统计术后3个月内感染率及病原谱特征,分析治疗及转归。采用单因素及多因素Logistic回归分析危险因素。 结果:共144例患者在ASCT治疗后3个月内发生148例次感染,感染率为38.4%。粒细胞植入前的感染占75.7%,植入后占24.3%。植入前常见的感染部位依次为皮肤软组织(14.6%)、胃肠道(12.2%)和血流(10.6%),另有48.8%的患者仅有感染性发热,无明显感染部位;植入后常见感染部位依次为肺部(32.5%)、皮肤软组织(29.7%)和上呼吸道(13.5%)。植入前感染的病原体以大肠埃希菌、念珠菌和单纯疱疹病毒为主;植入后感染病原体以带状疱疹病毒为主。多因素分析显示年龄≥55岁、血清白蛋白<30 g/L、重度黏膜炎及粒缺期>7 d为ASCT后早期感染的独立危险因素。 结论:粒细胞植入前患者的感染率高于植入后,两阶段感染部位与病原菌分布差异明显。年龄≥55岁、低蛋白血症、重度黏膜炎和粒缺期过长为AL型淀粉样变性患者ASCT后早期感染的危险因素。

关键词 自体造血干细胞移植  系统性轻链型淀粉样变性  感染  危险因素

Autologous hematopoietic stem cell transplantation in systemic light-chain amyloidosis: analysis of early infections and risk factors

YEYujie, WUXiaomei, CHENWencui, GUOJinzhou, XUWeiwei, HUANGXianghua

NationalClinical Research Center for Kidney Diseases, Jinling Hospital, Affiliated Hospital of Medical School, Nanjing University, Nanjing210016, China

Corresponding author：HUANG Xianghua(E-mail:hxhszb@163.com)

ABSTRACTObjective:To investigate the clinical characteristics and risk factors of infections within 3 months after autologous stem cell transplantation (ASCT) in patients with systemic light-chain (AL) amyloidosis. Methodology:A total of 385 patients with AL amyloidosis who underwent ASCT at the National Clinical Research Center for Kidney Diseases from March 2010 to March 2025 were included. Infection rates and pathogen profiles within 3 months post-ASCT were analyzed, along with treatment outcomes. Univariate and multivariate logistic regression analyses were used to identify risk factors. Results:Of 385 patients, 144 developed 148 infections within 3 months. The infection incidence rate was 38.4%. Pre-engraftment infections accounted for 75.7% of the total infections, and post-engraftment for 24.3%. Common pre-engraftment infection sites were skin/soft tissue (14.6%), gastrointestinal tract (12.2%), and bloodstream (10.6%). Additionally, 48.8% of patients only presented with infections fever without a clearly identified site of infection. Post-engraftment infections mainly involved the lungs (32.4%), skin/soft tissue (29.7%), and upper respiratory tract (13.5%). Escherichia coli, Candida species, and herpes simplex virus were predominant pre-engraftment pathogens, while varicella-zoster virus was common in post-engraftment infections. Multivariate analysis identified age (≥55 years), hypoalbuminemia (<30 g/L), severe mucositis, and prolonged granulocytopenia (>7 days) as independent risk factors for early post-ASCT infections. Conclusion:The infection rates in the pre-engraftment period were higher than those in the post-engraftment period, with distinct infection sites and pathogens. Age ≥55 years, hypoalbuminemia, severe mucositis, and prolonged neutropenia were risk factors for early infections in AL amyloidosis patients post-ASCT.

Keywordsautologous stem cell   transplantation   systemic light chain amyloidosis   infection   risk factor

系统性轻链型(AL型)淀粉样变性是单克隆浆细胞产生的游离轻链异常折叠形成淀粉样蛋白沉积于组织器官,导致进行性器官功能障碍的疾病。自体造血干细胞移植(ASCT)是其最有效方法之一,可实现长期血液学缓解,延长生存时间[1-2]。感染是ASCT后的重要并发症之一,可影响患者生活质量及生存率[1,3]。近年随着治疗流程的规范和抗感染药物的进展,ASCT期间相关感染的控制有所进步,但仍有部分患者发生严重感染,增加移植风险。了解ASCT相关感染的发病率和类型对制定预防和抗感染策略至关重要,但目前关于AL型淀粉样变性患者ASCT后感染的研究较少。本研究回顾性分析AL型淀粉样变性患者ASCT后早期感染的发生情况、治疗转归及危险因素,为ASCT后感染的防治提供参考。

对象和方法

研究对象 纳入2010年3月至2025年3月在国家肾脏疾病临床医学研究中心行ASCT的385例AL型淀粉样变性患者,分析从干细胞回输后3个月内发生感染的情况。

资料收集 (1)一般资料:年龄、性别、器官受累情况、移植前治疗疗程、移植年份。(2)实验室检查:移植前血清游离轻链差值(dFLC)、血清肌酐(SCr)、尿蛋白定量、血清白蛋白(Alb)、氨基末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)、肌钙蛋白T、估算的肾小球滤过率(eGFR)。(3)移植期间的资料:预处理剂量、采集CD34+细胞数/kg体重、黏膜炎分级、中性粒细胞缺乏(简称粒缺)的持续时间。(4)感染发生时间、类型和部位、病原体、治疗和预后。

移植方案 干细胞动员与采集:采用粒细胞集落刺激因子皮下注射动员造血干细胞至外周血,当CD34+细胞数量>5×106/kg时,通过血细胞分离机采集并冻存于-80 ℃。预处理:静脉输注美法仑,标准剂量为200 mg/m2(分成2 d给药)。部分年龄>65 岁,SCr>176.8 μmol/L或一般状态欠佳者,调整剂量至140 mg/m2。干细胞的回输:预处理后24～48 h(第0天),解冻冻存干细胞并静脉回输。

感染的预防和治疗 移植前患者经药浴后入住无菌层流室,予无菌饮食,加强口腔等部位清洁护理。粒缺期常规使用第三代头孢菌素抗感染,若疑似感染,则取外周和中心静脉导管血培养(需氧菌、厌氧菌和真菌),送检感染标志物,并改用碳青霉烯类和利奈唑胺联合抗感染,5 d后评估疗效,无效则加用抗真菌或抗病毒药物。血培养阳性者按药敏结果治疗,反复发热需复查血培养。

早期感染诊断 移植后0～90 d内符合以下任一情况可判定为早期感染:(1)临床确诊感染(CDI):有感染症状、感染标志物明显升高且明确感染灶但未分离出病原体。(2)微生物学确诊感染(MDI):经病原学检查明确感染。(3)感染性发热:单次腋温≥38.0 ℃或持续1 h≥37.7 ℃且除外植入综合征、输血及药物等其他原因所致。不明原因发热(FUO):满足感染性发热诊断,但无感染灶及病原学证据。(4)单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和带状疱疹病毒(VZV)感染诊断由专科医生依据临床症状确诊。

相关定义及分组 器官受累定义参考AL型淀粉样变性器官受累共识指南[4]。粒缺指外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)<0.5×109/L。中性粒细胞植入指ANC连续2 d超过0.5×109/L的首日。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE)第5版[5]对黏膜炎进行分级,Ⅱ～Ⅳ级为重度。ASCT后90 d内,以干细胞回输当天为第0天,中性粒细胞植入为界,分为植入前、植入后两阶段统计感染及转归差异。

统计学方法 采用《SPSS 26.0》软件分析数据。计数资料以频率(比例)表示,比较用χ2检验或Fisher精确检验;正态分布的计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用t检验;非正态分布的计量资料用中位数(四分位间距)表示,两组间比较采用 Mann-Whitney U检验。ASCT感染的危险因素采用二元Logistic回归分析,单因素回归计算各因素风险比(OR),P<0.05的变量纳入多因素回归分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

感染发生率 ASCT后90 d内,本组385例患者中有144例患者发生148例次感染(含4例患者出现2次感染),感染率为38.4%,其中CDI 44例(11.4%),MDI 41例(10.6%),FUO 63例(16.4%)。112例次(75.7%)感染发生在植入前,36例次(24.3%)发生在植入后。

感染症状和部位 植入前后的感染症状和部位见表1。385例患者中,113例(29.4%)至少出现过一次感染性发热,大部分(96.5%)感染性发热发生于植入前。发热持续中位时间为2(1～7)d。除发热外,常见起病症状包括皮肤或唇周疱疹、咳嗽咳痰以及腹痛腹泻。

表1  植入前、后感染症状和感染部位分布

植入前,常见感染部位依次为皮肤软组织(14.6%)、胃肠道(12.2%)及血流(10.6%),多数患者(48.8%)仅存在感染性发热,无明确感染部位。植入后,以肺部感染为主(32.5%),其次是皮肤软组织(29.7%)和上呼吸道(13.5%)。多数血流(92.9%)、胃肠道(88.2%)及口腔感染(80%)发生于植入前。移植后30～90 d内共发生17例感染,以肺炎(47.1%)和VZV感染(35.3%)为主。

病原体 表2总结了ASCT后90 d内感染的病原体。共检出18株细菌,革兰阴性菌较革兰阳性菌多见,大肠埃希菌(7例)是最常见细菌,其次为金葡菌、肠球菌和肺炎克雷伯杆菌(各2例)。真菌感染以念珠菌为主(11例),其中仅1例白色念珠菌血症确诊为侵袭性真菌病。病毒感染最常见的是HSV-1(22例),其次为VZV(9例)。植入前细菌、真菌和HSV-1感染的数量较植入后多,而VZV感染在植入后多见。

表2  ASCT后90 d内早期感染病原菌分类

ASCT:自体干细胞移植;*仅1例白色念珠菌血症发生在植入前

院内感染的治疗及转归 127例院内感染的患者可分为植入前(112例)和植入后感染(15例)。植入前感染中,58%予联合抗感染:二联占30.4%(34例),三联占17%(19例),四联及以上占10.7%(12例)。常用药物包括比阿培南、利奈唑胺、阿昔洛韦等。总体静脉抗感染中位时间为7(4～21)d,CDI和MDI患者为9(4～21)d,而FUO患者为6(4～10)d。1例因消化道大出血死亡,1例自行要求出院,其余均治愈,植入前感染治疗有效率为98.2%。植入后感染的患者通常予单药治疗,仅1例因严重胃肠道感染合并低血压等并发症行联合抗感染,植入后感染的患者均好转出院。

感染相关危险因素分析 按照术后90 d是否感染分为感染和未感染组(表3),结果表明,与未感染组相比,感染组年龄偏大,Alb较低,dFLC、尿蛋白定量、NT-proBNP较高,两组间黏膜炎分级及粒缺期长短存在显著差异。在性别、器官受累数、移植前疗程、SCr和肌钙蛋白T、美法仑剂量、采集CD34+细胞数等无明显差异。Logistic多因素分析显示,年龄≥55岁、低白蛋白血症、重度黏膜炎、粒缺期>7 d为ASCT后早期感染的独立危险因素(表4)。

表3   早期感染组与未感染组一般资料的比较

eGFR:估算的肾小球滤过率;dFLC:血清游离轻链差值;NT-proBNP:氨基末端B型脑钠肽前体

表4   移植后早期感染危险因素分析

eGFR:估算的肾小球滤过率;dFLC:血清游离轻链差值;NT-proBNP:氨基末端B型脑钠肽前体

讨 论

多项研究[1-2]证实ASCT能诱导持久的血液学及器官缓解并改善长期预后,但感染仍是主要并发症及术后早期死亡的重要原因[1,3]。本研究回顾分析移植后早期感染情况,评估其发生率、治疗和危险因素,旨在为临床医师提供预防和治疗策略依据。

本研究ASCT后90 d内感染率为38.4%,其中CDI占11.4%,MDI占10.6%。Taimur等[6]报道AL型淀粉样变性ASCT后100 d内MDI发生率为24%;其他血液病ASCT后早期感染率达21%～48%(包括MDI和CDI)[7-11]。与既往研究相比,本研究感染率低,尤其是导管相关感染显著减少,这可能得益于本中心近年来中心静脉导管管理和无菌操作的改进。

ASCT期间感染类型及严重程度与移植过程密切相关。本研究中血流、胃肠道及口腔感染多发生于粒缺期,这与既往研究一致[12-14]。粒缺期粒细胞严重减少,预处理引发的黏膜炎破坏防御屏障,使细菌感染风险大增;且粒缺期存在T细胞耗竭[15],可能增加HSV-1再激活风险。移植后2～3个月感染以VZV和肺炎为主,也与既往研究一致[12,14],此阶段造血功能基本恢复但免疫细胞功能仍受损[16],机会性感染风险持续。细菌感染中大肠埃希菌最常见,与多数研究一致[6,8-10]。Inazawa等[17]报道ASCT后 42 d内63%出现至少一种病毒再激活,本研究病毒感染主要为HSV-1和VZV,诱因可能为ASCT前化疗导致长期淋巴细胞减少以及移植期间美法仑预处理引起骨髓抑制。

粒缺期患者感染风险高且进展快,耐药菌感染常见。因此,未获病原学证据时应尽早予广谱抗生素,单药无效则联合用药以应对多重耐药菌感染。粒缺期发热初始治疗首选碳青霉烯类,无效则联用噁唑烷酮类,上述两药可有效控制革兰阴性和阳性菌感染。若仍不佳,再予抗真菌及抗病毒治疗,以期在粒缺期广泛覆盖可能病原体。

多项研究证实,粒缺期延长与重度黏膜炎是ASCT后感染的危险因素[9,12]。陈轻获等[18]发现,ASTC前达到深度血液学反应及高剂量美法仑预处理可加快植入,可能降低感染风险。本研究低白蛋白血症是感染的独立危险因素,可能原因包括:(1)Alb有免疫调节性[19],其下降会抑制淋巴细胞功能和粒细胞趋化;(3)Alb下降可降低多种抗生素游离浓度,影响疗效[20];(3)营养不良状态加剧全身免疫抑制[21]。

综上所述,ASTC患者植入前感染率高,感染表现多不典型,有相当比例仅表现为发热;植入前后的感染部位及病原菌存在明显差异;植入前阶段抗感染药联用较植入后多。此外,本研究证实,年龄≥55岁、粒缺期>7 d、重度黏膜炎及低白蛋白血症会增加ASCT患者感染风险。

参考文献

[引用本文]叶雨洁、吴晓梅、陈文萃、郭锦洲、徐维玮、黄湘华. 系统性轻链型淀粉样变性患者自体造血干细胞移植后早期感染临床特征及危险因素分析[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2025, 34(5): 401-406.

YE Yujie, WU Xiaomei, CHEN Wencui, GUO Jinzhou, XU Weiwei, HUANG Xianghua. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in systemic light⁃chain amyloidosis: analysis of early infections and risk factors[J]. Chinese Journal of Nephrology, Dialysis & Transplantation, 2025, 34(5): 401-406.