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作者:复旦大学附属华山医院 徐佳洁 程忻
2025年,脑血管病领域在急性缺血性卒中的再灌注治疗、血管内治疗(EVT)流程优化以及血运重建技术等研究方面取得了重要进展。
因此,本文结合Lancet Neurology的年终盘点,对脑血管病领域的重要临床研究进行梳理与总结,以期为临床决策与后续研究提供参考。
虽然椎基底动脉闭塞仅在缺血性卒中占比约1%,其致残和致死率高达70%~80%。既往发表的BASICS1和BEST2两项随机对照试验并未证实EVT优于最佳药物治疗,而后续开展的ATTENTION3和BAOCHE4研究分别在发病0~12小时和6~24小时的患者中发现EVT的获益,但增加了症状性颅内出血风险。
今年发表的VERITAS研究将这4项试验的个体患者数据进行汇总5,共纳入988例椎基底动脉闭塞的急性卒中患者(EVT组556例,对照组432例)。
结果显示,EVT组90天改良Rankin量表(mRS)0~3的比例显著高于对照组[45% 对 30%,调整后共同比值比(aOR)2.41,P<0.0001),功能独立(mRS 0~2)的患者比例也明显增加(35% 对 21%,P<0.0001))。此外,EVT组的总体残疾(aOR 2.09,P<0.0001)和90天死亡率更低(36% 对 45%),尽管症状性颅内出血发生率有所升高(5% 对 <1%,P<0.0001)。
亚组分析提示,按发病前功能状态、基线时卒中严重程度、发病至成像时间和不同闭塞部位划分的亚组中,发病前mRS≥2、基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分<10、发病至成像时间>12小时以及远端基底动脉闭塞的患者的EVT获益不明确。
因此,VERITAS研究结果提示,中重度急性椎基底动脉闭塞的患者可能从EVT中获益,尽管增加了症状性颅内出血风险,但EVT与总体残疾和死亡率降低有关。
近年来的临床研究和实践已经充分证实了EVT在急性大血管闭塞性卒中患者中的疗效,但对中等血管闭塞(MeVO)的患者,EVT的临床证据仍然有限。
ESCAPE-MeVO研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签的临床试验,旨在探究距最后正常时间12小时内,MeVO患者是否可以从EVT中获益6。
研究最终纳入530名患者,其中255名随机至EVT联合最佳药物治疗组,275名随机至最佳药物治疗组,两组的静脉溶栓率分别为56.5%和60.2%。
意向性治疗分析显示,主要终点(90天mRS 0~1)的比例在两组间相似(41.6% 对 43.1%),功能独立比例也没有增加。而EVT组的严重不良事件的发生率更高(33.9% 对 25.7%),死亡率(13.3% 对 8.4%)和症状性颅内出血(5.4% 对 2.2%)比例也更高。
进一步的亚组分析提示,在发病到治疗时间≥260分钟的亚组中,最佳药物治疗的疗效反而优于EVT。
类似的,DISTAL研究将时间窗拓宽至发病距最后正常时间24小时内7,共纳入543名MeVO患者(EVT组271名,最佳药物治疗272名),EVT组和最佳药物治疗组的静脉溶栓率分别为62.0%与68.8%。
结果显示,两组90天mRS分布无显著差异[共同比值比(cOR)0.90,95%置信区间(95%CI)0.67~1.22],功能独立和生活质量指标亦相似,但EVT组的症状性颅内出血比例更高(5.9% 对 2.6%)。
另一项在法国22个中心开展的DISCOUNT研究在2025年国际卒中大会(ISC)上汇报了期中分析结果8,包括EVT组81名和最佳药物治疗组80名患者,两组基线的静脉溶栓率分别为70%和71%。
结果发现最佳药物治疗组的90天mRS 0~2的比例反而更高[77% 对 60%,比值比(OR)0.42,P=0.024]。期中分析的结果未显示EVT在MeVO患者中的临床获益,且同样增加颅内出血风险(44% 对 29%),研究也因此提前终止。
至此,3项关于MeVO EVT的随机对照研究均未获得阳性结果。鉴于各研究中两组患者的静脉溶栓率均超过50%,EVT的潜在获益可能被静脉溶栓所掩盖,反而带来额外的出血风险。
未来仍需进一步明确MeVO患者EVT的适应证,在严格分层评估的基础上识别真正可能从再通治疗中获益的人群,也需要更适合MeVO取栓的装置研发。
自2022年CHOICE研究发表以来,反桥接治疗,即EVT术后辅助动脉内溶栓的研究引起了广泛关注。2025年陆续发表的POST-TNK9、POST-UK10、ANGEL-TNK11、DATE12、ATTENTION-IA13和PEARL14研究,探索了不同给药策略下反桥接治疗是否能带来获益。
POST-TNK研究在我国的34家医院开展,共纳入540名发病24小时内的前循环大血管闭塞的急性卒中患者9。这些患者在EVT术前未接受静脉溶栓,在术后扩展脑梗死溶栓(eTICI)评分2c~3,其中269名接受术后动脉内替奈普酶(TNK,0.0625 mg/kg,最大剂量6.25 mg)溶栓治疗,271名未接受动脉内溶栓治疗。
结果显示,两组患者达到90天mRS 0~1的比例无显著差异[49.1% 对 44.1%,调整后风险比(aRR)1.15,95%CI 0.97~1.36,P=0.11.
安全性方面,90天死亡率(16.0% 对 19.3%,P=0.16)及症状性颅内出血(6.3% 对 4.4%;P=0.35)在两组间无显著差异。
POST-UK研究采用类似的设计10,将入组患者随机分为术后动脉内尿激酶组(单次注射动脉内尿激酶10万IU)或对照组(未接受动脉内溶栓治疗),最终每组各266名患者纳入主要终点分析。
结果显示,90天mRS 0~1的比例在动脉内尿激酶组和对照组分别为45.1%和40.2%(aRR 1.13,95%CI 0.94~1.36,P=0.19),90天死亡率(18.4% 对 17.3%)和症状性颅内出血发生率(4.1% 对 4.1%)相当。
与POST-TNK的用药剂量不同,ANGEL-TNK研究纳入发病4.5~24小时内、前循环大血管闭塞EVT术后达到eTICI≥2b的患者,随机分配至术后动脉内TNK(0.125 mg/kg,最大剂量12.5 mg)溶栓或标准药物治疗11。
研究共随机256名患者,结果显示动脉内溶栓组90天mRS 0~1的比例明显高于对照组(40.5% 对 26.4%,RR 1.44,95%CI 1.06~1.95,P=0.02),且未显著增加48小时内症状性颅内出血发生率(5.6% 对 6.2%,P=0.92)和90天死亡率(21.4% 对 21.7%,P=0.78)。
DATE研究进一步探索了EVT术后动脉内TNK的最佳剂量12。研究将TNK的剂量梯度设定为静脉溶栓剂量(0.25 mg/kg)的1/8(0.03125 mg/kg)、1/4(0.0625 mg/kg)、1/2(0.125 mg/kg和3/4(0.1875 mg/kg),通过Ⅰb+Ⅱa两个阶段(Ⅰb:48名;Ⅱa:157名)探索,发现动脉内给予TNK静脉溶栓剂量的1/8或1/4是安全的,未显著增加症状性颅内出血等严重不良事件风险,但两种剂量均未显著改善90天mRS 0~1的比例(P=0.50和P=0.55)。由于研究样本量较为局限,未来仍需要再更大样本量的人群中进行验证。
ATTENTION-IA则是首个在后循环患者中探索反桥接治疗安全性与有效性的随机对照试验13。研究纳入发病24小时内因椎基底动脉或大脑后动脉P1段闭塞接受EVT并达到eTICI 2b50~3的急性卒中患者,随机分配至动脉内TNK(0.0625 mg/kg,最大剂量6.25 mg)溶栓或标准药物治疗组,最终每组各纳入104名患者。
90天mRS 0~1在干预组和对照组分别为34.6%与26.0%,虽有改善趋势但未达统计学显著性(P=0.12),两组90天死亡率接近(27.9% 对 26.9%),但干预组的症状性颅内出血比例更高(8.3% 对 3.1%),可能与后循环本身对出血更加敏感有关。
PEARL研究评估了术后动脉内阿替普酶(rt-PA)的作用14。该研究纳入发病24小时内、前循环大血管闭塞并在EVT术后达到eTICI≥2b50的患者,允许按指南进行静脉溶栓,将其随机分配至动脉内rt-PA组(0.225 mg/kg,最大剂量20 mg)或标准药物治疗组。
研究共随机324名患者(164 对 160名),结果显示,动脉内rt-PA组90天mRS 0~1的比例显著高于对照组(44.8% 对 30.2%,aRR 1.45,95%CI 1.08~1.96,P=0.01),且36小时内症状性颅内出血并未增加(4.3% 对 5.0%,P=0.67),但动脉内rt-PA组任意颅内出血(32.9% 对 26.9%)和90天全因死亡率(17.1% 对 11.3%)在数值上均略高于对照组,尽管未达到统计学差异。
总体来看,目前反桥接治疗在人群选择、使用药物及其剂量以及最终结果上等存在较大差异,无法直接改变临床实践。目前反桥接的治疗也主要针对的是微血栓,而非无复流,未来需要针对无复流机制的临床干预。
近年来的多项随机对照试验及个体数据荟萃分析未能证实,对于发病4.5小时内的前循环大血管闭塞患者,直接取栓非劣效于桥接取栓。然而,这些试验中大多数患者接受的溶栓药物为rt-PA,TNK的使用比例仅约2.2%。鉴于TNK具有半衰期更长、纤维蛋白特异性更高、可单次推注给药等药理优势,其作为EVT术前桥接用药的获益有待进一步探索。
BRIDGE-TNK研究在我国39家中心开展,共纳入550名发病4.5小时内、符合静脉溶栓指征的前循环大血管闭塞患者,随机分配至静脉TNK(0.25 mg/kg,最大剂量25 mg)联合EVT组(n=278)或单纯EVT组(n=272)15。
结果显示,桥接取栓组在90天获得功能独立(mRS 0~2)的比例显著高于直接取栓组(52.9% 对 44.1%,aRR 1.18,95%CI 1.01~1.39,P=0.04),且术前再灌注率更高(6.1% 对 1.1%),提示TNK有助于部分患者在取栓前即实现再通;两组术后eTICI≥2b的比例相近(91.4% 对 94.1%)。
安全性方面,48小时内症状性颅内出血(8.5% 对 6.7%)和90天死亡率(22.3% 对 19.9%)在两组间差异均未达到统计学意义。
研究结果为TNK在桥接治疗中的应用提供了首个阳性证据,也提示在时间窗内,静脉溶栓仍是大血管闭塞患者再灌注治疗的基石。
五、EVT后补救性球囊成形或支架植入:长期或可获益
对于EVT术后再灌注不理想或存在高度残余狭窄的患者,临床上可能会考虑补救性球囊成形或支架植入(BAOS)以改善再灌注,但尚缺乏随机对照研究的证据。
去年发表的ANGEL-REBOOT研究在我国36家卒中中心开展,纳入发病24小时内的急性大血管闭塞性缺血性卒中患者,要求取栓后未成功再通(eTICI 0~2a),或存在早期再闭塞风险(>70%的残余狭窄),探讨BAOS的有效性与安全性16。
研究最终纳入348名患者,随机分配至BAOS组176名或标准治疗组(继续或终止取栓)172名,两组均可根据术者判断使用替罗非班(整体使用率达96%)。
结果显示,90天mRS分布在两组间无显著差异(cOR 0.86,95%CI 0.59~1.24,P=0.41),两组的功能独立(55% 对 57%)和死亡率(11% 对 10%)相似,但BAOS组的症状性颅内出血(5% 对 1%)、实质性脑出血PH2型以及手术相关动脉夹层发生率(14% 对 3%)均显著增加。
今年团队公布了研究的一年随访结果,显示BAOS组的1年时mRS分布显著优于标准治疗组(中位mRS评分 2 对 3,P=0.02),责任血管的卒中复发率也显著低于标准治疗组(4% 对 13%,P=0.006)17。
研究提示,在以颅内动脉粥样硬化为主的大血管闭塞性卒中人群(亚洲人群)中,BAOS短期并未带来额外预后改善,反而增加出血及血管并发症风险,但从长期随访来看还是有获益的。
对于发病超过4.5小时时间窗,而又不适合行EVT的急性缺血性卒中患者,是否仍能从静脉溶栓中获益一直缺乏高质量证据。今年发表的HOPE研究18和EXPECTS研究19分别在前循环和后循环的卒中患者中探索了超窗rt-PA静脉溶栓的有效性与安全性。
HOPE研究基于灌注成像筛选存在可救脑组织的前循环急性缺血性卒中患者,共纳入372名患者,随机分配至rt-PA组(0.9 mg/kg,最大剂量90 mg)和标准治疗组18。
主要终点分析显示,rt-PA组达到90天mRS 0~1的患者比例显著高于对照组(40.3% 对 26.3%,aRR 1.52,95%CI 1.14~2.02,P=0.004)。
安全性方面,rt-PA组36小时内症状性颅内出血发生率较高(3.8% 对 0.5%,P=0.01),但两组死亡率无明显差异。
由于后循环尚缺乏公认的灌注影像阈值标准,EXPECTS研究仅基于计算机体层摄影(CT)/磁共振成像(MRI)平扫、临床症状及卒中严重程度筛选潜在的后循环卒中患者,共纳入234名患者,两组分别为117名19。
结果显示,rt-PA组90天mRS 0~2的比例显著高于标准治疗组(89.6% 对 72.6%,aRR 1.16,95%CI 1.03~1.30,P=0.01),症状性颅内出血发生率(1.7% 对 0.9%)和死亡率(5.2% 对 8.5%)在两组间无显著差异。
以上2项研究结果进一步拓展了rt-PA在超窗人群中的应用范围,提示对于无法接受血管内取栓的急性卒中患者,基于严格灌注影像筛选(前循环)或CT未见广泛低密度影(后循环),可能可以从超窗rt-PA静脉溶栓中获益。
值得注意的是,EXPECTS研究多数入组患者病情较轻(中位NIHSS 3分),后循环卒中患者的超窗溶栓仍需结合临床实际谨慎解读。
静脉溶栓后早期再闭塞和微血栓形成可能与不良预后相关,而溶栓后早期抗板治疗是否获益尚不明确。
ASSET-IT是一项多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验,旨在评估静脉溶栓后早期给予替罗非班的有效性和安全性20。
研究在我国38家卒中中心开展,纳入发病4.5小时内接受rt-PA或TNK静脉溶栓,且不符合取栓指征的非心源性急性缺血性卒中患者,在溶栓结束后尽快予以为期24小时的替罗非班静脉泵注(先0.4 μg/kg·min 30分钟,随后0.1 μg/kg·min 23.5小时)或等量安慰剂,共入组832名(替罗非班组414名,安慰剂组418名,中位NIHSS 6分)。
结果显示,替罗非班组90天mRS 0~1的比例显著高于安慰剂组(65.9% 对 54.9%,RR 1.20,95%CI 1.07~1.34,P=0.001),次要终点包括功能独立(80.4% 对 72.7%)和Barthel指数95~100(77.1% 对 70.5%)的比例也有一定提高;但36小时内症状性颅内出血在替罗非班组略有增加(1.7% 对 0),任意颅内出血和90天死亡率在两组间相近(5.3% 对 3.3%,4.1% 对 3.8%)。
研究提示,在轻中度非心源性缺血性卒中患者中,静脉溶栓后早期予静脉替罗非班可能是一种具有潜力的治疗策略。
随着降压、降糖、降脂等血管危险因素的严格控制以及抗血小板药物的规范应用,无症状重度颈动脉狭窄患者是否需要预防性血运重建尚无定论。
CREST-2研究由两个平行、观察者盲法随机对照试验组成,旨在探索对于狭窄≥70%的无症状性颈动脉狭窄患者,在强化药物治疗的基础上,行颈动脉支架植入术(CAS)或颈动脉内膜剥脱术(CEA)治疗能否带来额外的获益21。
研究在5个国家、155家卒中中心入组≥70%无症状颈动脉狭窄患者,所有患者均接受强化内科治疗[目标收缩压(SBP)<130 mmHg、低密度脂蛋白(LDL)<1.80 mmol/L],分别比较“单纯内科治疗”与“内科治疗+CAS”或“内科治疗+CEA”的疗效与安全性。
CAS的试验共纳入干预组616名和对照组629名患者,结果显示4年主要复合终点(围手术期任意卒中或死亡+随访期间同侧缺血性卒中)发生率在对照组和干预组分别为6.0%、 2.8%(P=0.02)。
而CEA试验共纳入对照组623名和干预组617名患者,4年主要复合终点发生率为5.3% 对 3.7%(P=0.24),且两种血运重建方式的围手术期卒中或死亡风险在数值上略高于单纯内科治疗(CAS:1.3% 对 0;CEA:1.5% 对 0.5%)。
综上,在严格控制血管危险因素的背景下,无症状重度颈动脉狭窄患者的卒中年发生率本身已较低,在此基础上行CAS在4年内或有一定获益,但预防性CEA的优势尚不明确。
1. Langezaal LCM, et al. Endovascular Therapy for Stroke Due to Basilar-Artery Occlusion. N Engl J Med. 2021 May 20;384(20):1910-1920.
2. Liu X, et al. Endovascular treatment versus standard medical treatment for vertebrobasilar artery occlusion (BEST): an open-label, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2020 Feb;19(2):115-122.
3. Tao C, et al. Trial of Endovascular Treatment of Acute Basilar-Artery Occlusion. N Engl J Med. 2022 Oct 13;387(15):1361-1372.
4. Jovin TG, et al. Trial of Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke Due to Basilar-Artery Occlusion. N Engl J Med. 2022 Oct 13;387(15):1373-1384.
5. Nogueira RG, et al. Endovascular therapy for acute vertebrobasilar occlusion (VERITAS): a systematic review and individual patient data meta-analysis. Lancet. 2025 Jan 4;405(10472):61-69.
6. Goyal M, et al. Endovascular Treatment of Stroke Due to Medium-Vessel Occlusion. N Engl J Med. 2025 Apr 10;392(14):1385-1395.
7. Psychogios M, et al. Endovascular Treatment for Stroke Due to Occlusion of Medium or Distal Vessels. N Engl J Med. 2025 Apr 10;392(14):1374-1384.
8. Clarençon F, et al. Evaluation of mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke related to a distal arterial occlusion: A randomized controlled trial. Int J Stroke. 2024 Mar;19(3):367-372.
9. Huang J, et al. Intra-Arterial Tenecteplase Following Endovascular Reperfusion for Large Vessel Occlusion Acute Ischemic Stroke: The POST-TNK Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Feb 18;333(7):579-588.
10. Liu C, et al. Intra-Arterial Urokinase After Endovascular Reperfusion for Acute Ischemic Stroke: The POST-UK Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Feb 18;333(7):589-598.
11. Miao Z, et al. Intra-arterial Tenecteplase for Acute Stroke After Successful Endovascular Therapy: The ANGEL-TNK Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Aug 19;334(7):582-591.
12. Hou X, et al. Intra-Arterial Tenecteplase After Successful Reperfusion in Large Vessel Occlusion Stroke: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025 Sep 1;82(9):895-904.
13. Hu W, et al. Intra-arterial tenecteplase after successful endovascular recanalisation in patients with acute posterior circulation arterial occlusion (ATTENTION-IA): multicentre randomised controlled trial. BMJ. 2025 Jan 14;388:e080489.
14. Writing Committee for the PEARL Investigators, PEARL investigators. Intra-Arterial Alteplase After Successful Endovascular Reperfusion in Acute Stroke: The PEARL Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025;334(19):1728-1739.
15. Qiu Z, et al. Intravenous Tenecteplase before Thrombectomy in Stroke. N Engl J Med. 2025 Jul 10;393(2):139-150.
16. Gao F, et al. Bailout intracranial angioplasty or stenting following thrombectomy for acute large vessel occlusion in China (ANGEL-REBOOT): a multicentre, open-label, blinded-endpoint, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2024 Aug;23(8):797-806.
17. Gao F, et al. Bailout Intracranial Angioplasty or Stenting After Thrombectomy for Acute Large Vessel Occlusion: 1-Year Outcomes of ANGEL-REBOOT. Circulation. 2025 Nov 18;152(20):1397-1407.
18. Zhou Y, et al. Alteplase for Acute Ischemic Stroke at 4.5 to 24 Hours: The HOPE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Sep 2;334(9):788-797.
19. Yan S, et al. Alteplase for Posterior Circulation Ischemic Stroke at 4.5 to 24 Hours. N Engl J Med. 2025 Apr 3;392(13):1288-1296.
20. Tao C, et al. Early Tirofiban Infusion after Intravenous Thrombolysis for Stroke. N Engl J Med. 2025 Sep 25;393(12):1191-1201.
21. Brott TG, et al. Medical Management and Revascularization for Asymptomatic Carotid Stenosis. N Engl J Med. 2025 Nov 21.
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