Q1:目前，靶向联合免疫治疗成为后线CRC诊疗热点，您认为对于CRC患者，靶向加载免疫治疗能否起到“1+1＞2”的效果？

李咏生教授：

目前，随着临床研究的不断深入，新药物、新技术和新治疗手段极大地丰富了CRC治疗的选择，如何在联合治疗大势下优化晚期CRC的三线治疗决策是临床医生共同关心的问题。KEYNOTE-177研究结果显示，对于MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌（mCRC）患者，推荐使用免疫治疗。然而这部分人群在CRC总人群中只占5%左右，95%以上为微卫星稳定（MSS）型。众所周知，肿瘤患者的肿瘤微环境中存在大量肿瘤相关巨噬细胞（TAM），TAM主要有M1和M2两种表型，其中M2型TAM的存在依赖于集落刺激因（CSF-1）等细胞因子，M2型不仅可直接促进肿瘤生成，还会有效抑制免疫效应功能。而MSS型CRC肿瘤微环境中富含血管内皮生长因子（VEGF），可增加M2型TAM、促进调节性T细胞（Treg）的募集和增殖，进而抑制T细胞活化，对免疫治疗反应较弱。

瑞戈非尼可有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、集落刺激因子1受体（CSF-1R）等多通路，与免疫检查点抑制剂联合，发挥“1+1>2”的协同抗肿瘤作用。瑞戈非尼作为小分子多靶点TKI，其一可抑制VEGF靶点、VEGF替代通路的TIE2等靶点；其二可减少高度依赖于CSF-1R的M2型TAM浸润，促进M2型向M1型转变。通过以上两个方面的作用使T细胞活化，与免疫检查点抑制剂结合增强抗肿瘤作用。

REGONIVO研究中的CRC患者，除一例为MSI-H型外，其余均MSS型。应用瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期CRC患者，总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）均得到了较好的结果，且安全性可控，为临床医生带来了诊疗信心。REGOTORI研究也得到了与REGONIVO研究一致的结果，研究纳入了经系统化疗失败或无法耐受的错配修复正常/MSS/微卫星低度不稳定（pMMR/MSS/MSI-L）的mCRC患者，瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂治疗，患者中位OS达到15.5个月，ORR达15.2%。可见，瑞戈非尼与免疫检查点抑制剂未来有望成为亲密无间的“合作伙伴”。

Q2：既往因治疗手段有限，化疗在CRC诊疗过程中使用占比较高，目前瑞戈非尼的Chemo-break的优势有哪些？此外，瑞戈非尼的获批剂量为160 mg/d，近年来多项研究证实瑞戈非尼120 mg/d的剂量更适合中国人群，请您结合临床经验分享您的观点。

刘振洋教授：

目前，随着医学的进步，越来越多的CRC患者有机会接受三线治疗，然而，临床医生应对CRC三线治疗的“武器”相比其他肿瘤而言较少。CRC三线治疗应从患者的全程获益出发，合理布局。以瑞戈非尼为代表的TKI类药物实现了晚期CRC三线治疗Chemo-break的新格局，不仅可以避免长期化疗带来的诸多问题，具有良好的疾病控制率和安全性，且口服给药便利，切实改善患者生存质量，降低患者机体负担，为后线治疗提供良好的基础。

在用药剂量方面，自获批以来，瑞戈非尼对难治性mCRC患者的疗效又在多项随机对照研究（RCT）和真实世界研究中得到证实，但临床医生也逐渐发现，不良事件管理是维持患者接受瑞戈非尼治疗的重要因素。真实世界研究结果表明，以较低剂量的瑞戈非尼开始治疗不会对疗效产生负面影响，例如发表于Lancet Oncology的Ⅱ期ReDOS研究，纳入了123例mCRC患者，研究结果显示，相比标准剂量，第一周期接受剂量递增方案的患者能接受第三周期治疗的比例更高（43%），患者的中位无进展生存期（PFS）2.8个月，中位总生存期（mOS）9.8个月，结果与CORRECT和CONCUR等III期研究相当，且安全性更好，手足综合征（1%）等3/4级不良事件（AE）的总发生率更低¹。

瑞戈非尼已展现出对于mCRC患者良好的生存获益，但我们需要基于临床疗效和AE之间均衡利弊。真实世界的初步研究结果表明，瑞戈非尼临床应用中120 mg/d的起始剂量具有较好的风险/获益比，可能更适合中国mCRC患者。此外，瑞戈非尼相关AE一般发生在用药初期，随着用药的继续，患者会逐步耐受。中药对CRC的治疗起到了重要的保驾护航作用，可明显减轻、控制化疗副反应。对于消化道肿瘤，临床中为患者使用中药后，患者食欲会增加，腹痛、腹胀明显减少，使患者的生活质量明显提高。

Q3：目前口服TKI类药物临床可及性大大提高，并成为了国内外众多指南一致推荐的晚期CRC标准三线治疗方案，从机制上如何理解TKI为晚期CRC患者带来的临床获益？

陈永顺教授：

瑞戈非尼作为小分子多靶点TKI，具有4A作用机制，在抑制血管生成、抗免疫抑制、抗肿瘤细胞增殖和抗肿瘤转移中发挥重要作用。其中，通过抑制VEGFR-1/2/3、TIE-2、PDGFR以及FGFR-1/2作用靶点可抗血管生成；抑制CSF-1R靶点可起到抗免疫抑制作用；通过阻断多种蛋白激酶、抑制在细胞增殖中起重要作用的KIT、RAF等作用靶点可抗肿瘤细胞增殖；以及通过抑制内皮细胞增殖和迁移中发挥重要作用的VEGFR-1/2/3靶点、阻断在肿瘤转移中发挥作用的PDGFR靶点，起到抗肿瘤转移的作用。

目前临床中将TKI多用于后线治疗，对于消化道肿瘤的患者，提前应用TKI，是否能够为患者带来降期/转化治疗的机会也是临床中应该思考的问题。希望能有更多的研究去探索TKI在CRC转化治疗中的应用策略，为CRC患者的“治愈”带来希望。

此外，一项在日本mCRC患者中前瞻性研究显示，应用瑞戈非尼的患者大多数不良反应发生于治疗早期，在治疗的第1~2周开始出现，4周内逐渐消退，最常见的是手足皮肤反应。高血压是瑞戈非尼的常见不良反应，对于1级或2级无症状患者，可继续瑞戈非尼给药，但应加强监测或进行治疗；发生严重高血压的患者，首先应中断给药，症状缓解后根据不同患者情况可重新给药并调整剂量。而蛋白尿往往与高血压有关，对于肝功能正常的蛋白尿患者，临床中会结合中药进行治疗。通过优化对瑞戈非尼治疗过程中不良反应的处理，可为患者带来更好的治疗。

参考文献：

1.Sang Eun Yoon, et al. The use of regorafenib for patients with refractory metastatic colorectal cancer in clinical practice. Onco Targets Ther. 2018 Dec 24;12:225-231.

中国医学论坛报社|郝钰整理；蔺磐审校