6月24日上午，全国科技大会、国家科学技术奖励大会、两院院士大会在京召开。2023年度国家科学技术奖共评选出国家最高科学技术奖2人、 国家自然科学奖49项（一等奖1项，二等奖48项）、国家技术发明奖62项（一等奖8项，二等奖54项）、国家科学技术进步奖139项（特等奖3项，一等奖16项，二等奖120项）、中华人民共和国国际科学技术合作奖10人。中山大学肿瘤防治中心马骏院士团队完成的《鼻咽癌精准防治策略的创立及推广应用》项目荣获国家科学技术进步奖二等奖，曾木圣教授团队完成的《EB病毒致癌分子机制与靶向干预》项目荣获国家自然科学奖二等奖。

马骏院士团队《鼻咽癌精准防治策略的创立及推广应用》项目荣获国家科学技术进步奖二等奖

曾木圣教授团队《EB病毒致癌分子机制与靶向干预》项目荣获国家自然科学奖二等奖

第一完成人：马骏院士

建立基于EB病毒新型抗体的筛查新方案

EBNA1-IgA和VCA-IgA抗体分别提示病毒的感染及激活，研究团队针对以上两个指标联合检测，证实了这一筛查方案在相同特异度的情况下，敏感度可提高3倍，并具有低成本、检测周期短等特点；通过大规模随机对照研究，证实筛查人群的早诊率提高58.4%，5年生存率提高31.2%。为进一步减少不必要的鼻咽镜检查，马骏院士团队采用化学发光法检测BNLF2b基因编码的蛋白的总抗体（简称“P85-Ab”）联合上述EBNA1-IgA和VCA-IgA抗体，通过前瞻性队列研究证实阳性预测值可提高到44.6%。

以上研究在国际上首次证实在高发区人群为基础的鼻咽癌的筛查，可以提高早诊率，并转化为生存获益，此外BNLF2b抗体方案准确性高，步骤简化，可用于促进鼻咽癌筛查的推广。筛查方案被纳入国家卫健委癌症早诊早治规范，并被国际鼻咽癌筛查大会推荐。

创立化疗联合放疗的增效新模式

研究团队首先发现“吉西他滨联合顺铂”（GP）化疗可通过DNA依赖的方式诱导出具有高效抗肿瘤能力的CD8+T细胞，由此提出GP化疗重塑以B细胞为核心激活T细胞的抗肿瘤免疫，从而清除全身微小转移灶的新理论。通过2项前瞻性多中心临床试验，证实“在放疗前使用化疗”可以将远处转移风险降低41%，从而明确了“放疗前”是化疗的合适时机；吉西他滨联合顺铂（GP）方案化疗可将3年无瘤生存率提高8.8%，5年总生存率提高9.1%，从而明确了“吉西他滨联合顺铂”是化疗的合适方案。

研究团队发现转移复发患者存在“微小残留肿瘤”（minimal residual disease, MRD），它富集CD45-EPCAM+PROCR+肿瘤干性细胞亚群，而细胞毒性药物卡培他滨可有效抑制干性鼻咽癌细胞。通过一项前瞻性多中心临床研究证实采用连续服用低剂量卡培他滨节拍化疗，可将高危鼻咽癌的3年死亡风险降低40%，且严重毒副作用发生率仅为1%。

创立降低放化疗治疗强度的减毒新策略

鼻咽癌放疗导致的甲状腺功能减退及口干等后遗症发生率高达50％，原因在于以往无论鼻咽癌颈部淋巴结转移与否，都实行统一的全颈部照射，甲状腺、颌下腺等正常器官受损严重。通过磁共振影像学图像大数据挖掘，研究团队首先摸清了颈部淋巴结转移遵循自上而下循序性转移、跳跃性转移罕见的规律：当上颈没有淋巴结转移时，鼻咽癌下颈部的跳跃转移仅0.3%，颌下区、咽后内侧区淋巴结转移率小于1%，从而提出了豁免照射的颈部放射治疗新技术。前瞻性多中心的临床试验结果显示，该技术在不降低疗效的同时，可将甲状腺功能减退发生率由39%降低到30%、吞咽困难由32%降低到17%，生活质量显著提高。

以往美国癌症联合会/国际抗癌联盟（UICC/AJCC）仅依据肿瘤大小及侵犯范围来制定鼻咽癌分期标准，无法准确筛选出低危患者，因而造成需要接受化疗的患者占比高。通过2项死亡风险度研究，研究团队提出将环状水平线以上的颈部淋巴结转移及翼内外肌侵犯的失败风险级别调低。在此基础上，结合EBV-DNA分子标签甄别出极少发生微小转移灶的低危患者，从而提出了“低危患者可豁免同期化疗”的新策略，明显提高了生活质量。

第一完成人：曾木圣教授

破解EBV上皮感染受体50年未解之谜，奠定EBV疫苗设计分子科学基础

EBV致癌基于感染B细胞和上皮细胞。然而，上皮细胞不表达B细胞受体，“EBV利用什么受体进入上皮细胞”是50年来一直未解之谜！其关键在于，半个世纪以来缺乏EBV高效感染的体外细胞模型。

研究团队通过对大量鼻咽癌变不同阶段病理组织中EBV感染情况进行系统研究，创新性地提出癌前病变阶段是EBV感染窗口期的假设，在此基础上，团队建立基于鼻咽癌癌前病变类器官培养的EBV高效感染模型，突破EBV感染研究技术与模型瓶颈。

项目团队将该模型结合高通量筛选技术，发现并鉴定了介导EBV感染上皮细胞已知的全部关键受体EphA2、NMHC-ⅡA和NRP1；阐明了受体EphA2、NMHC-ⅡA与EBV糖蛋白gHgL结合，NRP1与gB结合，多受体协同作用，是介导EBV感染上皮细胞过程中的粘附、入胞、膜融合等关键节点；提出了同时阻断gHgL和gB与其受体的相互作用是EBV疫苗设计的关键，奠定了EBV疫苗设计的科学基础。

揭示鼻咽癌在华南高发原因，锁定EBV疫苗目标高危亚型

全球超过90%人感染EBV，但为何鼻咽癌在华南地区高发？华南地区人群是否存在特殊的鼻咽癌易感基因以及特异的EBV高危亚型？类似于导致宫颈癌的HPV高危亚型？

为此，研究团队建立高发-对照人群队列，发现高发人群中病毒抗原递呈及抗感染基因等为鼻咽癌易感基因。并且，团队发现鼻咽癌特异EBV高危BALF2-CCT亚型，该亚型具有更强的致癌、免疫逃逸能力，感染增加11倍鼻咽癌发病风险！携带易感HLA的人群若感染高危EBV亚型，其鼻咽癌风险增加到12倍多。

团队的研究解答了超过九成鼻咽癌发病风险，回答了为什么鼻咽癌在华南最为高发，明确了需研发哪种亚型的EBV疫苗。

研制EBV候选创新疫苗，携手龙头企业合作转化

EBV疫苗研究近50年，但至今尚未成功。先前的疫苗研制主要基于阻断病毒与B细胞受体结合，临床研究表明不能防感染，也不能阻断EBV所致的鼻咽癌。因此，EBV预防性疫苗必须同时阻断B细胞和上皮细胞的感染。

研究团队利用高效感染模型与病毒受体结合阻断实验，筛选和鉴定出能够同时阻断EBV进入B细胞和上皮细胞的全人源单克隆中和抗体，并明确了可诱导产生中和抗体的病毒糖蛋白gHgL及gB为疫苗理想免疫原。

在此基础上，团队研制EBV自组装蛋白纳米颗粒疫苗和mRNA疫苗，在非人灵长类临床前动物模型中，诱导产生高效保护性中和抗体，有效阻断EBV感染和相关疾病。针对即将开展的疫苗临床研究选择什么人群的问题，团队基于EBV高危亚型、宿主易感基因的发现，建立了高效的鼻咽癌风险预测模型，筛选出发病风险高于普通人群10-20倍以上的鼻咽癌高危人群，作为疫苗临床研究目标人群，也是将来疫苗优先接种人群。

团队取得的这一系列成果获得发明专利授权8项，与疫苗龙头企业签订了转化协议，进行EBV疫苗的生产与临床研究，有望为人民带来安全有效的EBV疫苗，实现EBV相关疾病的防治。

来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号