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作者：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 黄峻
从Ⅲ期临床试验启动至今仅约10年，ARNI在心力衰竭（心衰）治疗中已有举足轻重的地位。
20多年前，除了其构思者，几乎无人相信ARNI会成为一种新的心衰治疗药。其两种基本组分之一是阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）的血管紧张素受体拮抗剂（ARB）缬沙坦，对射血分数降低的心衰（HFrEF）确实有效。但另一组分沙库巴曲（脑啡肽酶抑制剂）则不然，其作用在于抑制利钠肽（NPs）降解，从而使体内NPs增加。NPs系统的病理生理学机制无疑对心衰有益，但此类药的口服制剂坎沙曲（candoxatri）和依卡曲尔（ecadotril）在初期临床研究就遭败绩。改为静脉制剂（萘西立肽），也仅有改善症状和血液动力学的作用，并不能影响患者的预后，应用仅限于急性心衰。
一种有效成分加上一种无效成分，怎么可能更好地改善预后呢？然而，临床试验却得出了阳性结果（PARADIGM-HF研究），这就是笃信证据的循证医学。并无玄机，原因只是人们对该药和相关疾病的认知尚嫌肤浅，对深层次的病理生理学机制知之甚少，因而无法推测药物在复杂的人体中会出现什么样的生物学作用。
该药的两个成分形成一个盐结晶分子，有单一溶点，进入体内又各自发挥作用，从而解决了成为药物的种种障碍。但进入临床试验之路注定是崎岖的。起初，由血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和沙库巴曲构成的药物（奥马曲拉），虽然显示了有益作用，却因血管神经性水肿，有喉头痉挛和窒息之虞而终结（OVERTURE试验）。ACEI有这种不良反应，而发生率明显增加却始料未及。令人惊讶和值得敬佩的是，在面临绝境时研究者的敬业和睿智，找到原因，重砌炉灶，以ARB缬沙坦替换ACEI，此种不良反应显著减少并可控。凤凰涅槃，浴火重生，一个新药终于诞生。
阳性对照药的选择十分精准
该研究中的对照药依那普利，是心衰领域最早应用、随机对照临床试验（RCT）最多的ACEI。其10 mg bid的剂量也确为既往研究证实的目标剂量，具有“公认性”。但依那普利毕竟廉颇老矣，在现代临床实践中疗效差强人意。显然，这是一个合适而非强劲的对手。ARNI的主要成分是ARB缬沙坦，为什么不选缬沙坦或同类药作为对照？也讲得通，迄今ACEI/ARB两者在心衰治疗中被视为“等效”。既往两者头对头比较的临床试验（如CHARM等）结果表明，其疗效不相上下。严格讲，在非劣效性设计的研究中阳性结果只能表示ARB疗效不逊于ACEI，可能旗鼓相当，抑或稍有欠缺，但肯定不是占优。还可以肯定的是，ACEI的不良反应肯定多于ARB。因此，对照药选得好。
设计独具匠心，妙笔生花
随机前有一个长达8~12周的导入期（筛选期），治疗药ARNI和对照药依那普利均需要逐渐递增至目标剂量，耐受者才被纳入。两药均可引起血钾升高、肾功能受损，尤其可导致血压下降。导入期的设置，排除了不能耐受上述不良反应的患者，从而降低脱落率，提高研究质量，自然很有道理。不过，细想一下，导入期中退出的原因，以血压降低较多见。ARNI的目标剂量中缬沙坦含量约为高血压常规剂量的翻倍；沙库巴曲使NPs增加，可产生明显利尿和降压作用。显然，ARNI和依那普利相比，发生低血压的可能性更大，出现电解质紊乱的机会也更多，不可避免会使导入期排除的患者更多。导入期淘汰率10%~20%。因此，研究结果可能会高估ARNI疗效和低估不良反应，从而突出其疗效。
主要终点的选择极具眼光，
富有雄心和胆识
几乎所有有关HFrEF的RCT，均将心血管死亡和心衰住院作为复合终点。
PARADIGM-HF试验亦如此，但纳入病例数的计算，却仅依据心血管死亡，即要有足够的统计学上的把握度，可以检出两组在心血管死亡率上的显著差异，期望研究结果可确凿无疑地证实ARNI对依那普利的优势，从而夯实其优先应用的地位。
这种设计大家都想得到，但未必做得到，因为样本量几乎要翻倍，需要纳入逾8千例患者。由于研究以事件为驱动，纳入纽约心脏学会（NYHA）心功能Ⅱ级和Ⅲ级（以Ⅱ级为主）的心衰患者，心衰住院和心血管死亡的发生率，一般约（2~3）∶1，故前者会更早地达到预设目标，有可能造成主要复合终点阳性，而更受关注的心血管死亡率的差异，却未达到统计上的显著性。这样的结果是富有经验和精明的设计者必定要规避的，防止新药虽有效却看似平庸。
精妙的设计，得到丰硕的回报
PARADIGM-HF结果公布时，会场正面巨大显示屏上那个统计值P小数点后面的8个零，递次出现，传递了清晰无误的信息：ARNI优于依那普利，显著降低心血管死亡20%，研究的阳性结果具有无可辩驳的可靠性和确定性。随后短短几年，该药在大多数国家上市，美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）和欧洲心脏病学会（ESC）的心衰指南均推荐该药替代ACEI/ARB。研究者的雄心大获成功，试验的结果将ARNI推上了“神坛”，后来居上，成为心衰药物灿烂群星中最明亮的那颗金星。
南京医科大学第一附属医院 黄峻教授：
SGLT2i可以立即使用，序贯使用主要指“新金三角”药物。“新金三角”药物使用的起始剂量与既往相同，β受体阻滞剂为目标剂量的1/8，ARNI/ACEI/ARB为目标剂量的1/4，螺内酯起始剂量为半量(10 mg/d)。尽管SGLT2i可以立即起始，但由于目前经验尚少，为稳妥起见，可以先使用半量(5 mg/d)，几天至2周后再递增至目标剂量。
所有的药物起始治疗后，都需要密切监测血压、电解质、肾功能，并注意患者的症状/体征如肺啰音(或肺水肿)，浮肿等是否有消失或加重的趋势？
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