要点前瞻

多黏菌素于 20 世纪 50 年代末上市，后因毒性反应退出临床，80 年代多重耐药革兰阴性菌增多后重新应用。因上市年代久远，诸多基础问题至今没有统一结论。

本文结合 2021 年《多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识》与 2024 年《多黏菌素类药物雾化吸入治疗下呼吸道多重耐药革兰阴性菌感染中国专家共识》，围绕三个问题展开：体外敏感而临床无效的原因、规范用药的要点、长期使用与耐药风险的关系。

为什么“体外敏感、用了没效”

2020 年的 CLSI M100-S30 文件里，多黏菌素 E 和多黏菌素 B 对肠杆菌目、铜绿假单胞菌、不动杆菌属都没有设定敏感折点，只给出中介（I≤2 mg/L）和耐药（R≥4 mg/L）。EUCAST 设了敏感（S≤2 mg/L）与耐药（R>2 mg/L），USCAST 设 S≤2 mg/L、R≥4 mg/L。

共识的解释是：敏感折点的制定本应以感染部位和给药途径为基础，而依据小鼠感染模型的药代动力学/药效学（PK/PD）数据，静脉用药时多黏菌素在肺部浓度低，治疗肺炎可能无效。CLSI 未纳入这一层。

因此，MIC 2 mg/L 的菌株在血流感染中可能确实敏感，在肺部感染则未必。见到“敏感”报告，应先确认折点来源。

方法学本身也有折扣。标准方法是微量肉汤稀释法（BMD），纸片法和 E-test 都不推荐——多黏菌素在琼脂中扩散差且慢，抑菌圈小、重复性差。商品化系统与 BMD 的一致率仅 87.2%～89.7%，VITEK2 的极重大误差达 3.3%～10.2%，只能作参考，不能发布临床报告。

多黏菌素的 PK/PD 指数是 fAUC/MIC，靶值来自小鼠模型。同一株菌种在不同部位，靶值完全不同：铜绿假单胞菌要达到 2 log₁₀ 杀菌，大腿模型只需 7.4～13.7，肺炎模型要 51.8～105；鲍曼不动杆菌从 7.4～17.6 升到 36.8。相关文献的标题直言——肺部感染反应更小。

实际达到的水平更低。多黏菌素 B 对病原菌的 MIC 为 2 mg/L 时，按 3 mg·kg⁻¹·d⁻¹ 给药，用药第 4 天仅 50% 患者的 fAUC/MIC 达到 20，而肺炎所需为 36.8～105。

限制在于剂量上限：肺炎患者静脉给药难以达到所需的肺组织浓度，提高剂量则受限于肾毒性与神经毒性。这也是指南推荐静脉给药联合雾化的原因——绕开这一限制。

多黏菌素会与痰液、上皮黏蛋白结合，实际有效浓度因此下降。共识的表述很直接：痰液较多的患者雾化需谨慎。老年、虚弱患者还可能因吸气不足，药物难以进入下呼吸道，同样增加诱导耐药风险。

折点、靶值、痰液，上述三方面共同构成“体外敏感、临床无效”的解释。

怎么用才算用对

国内可及的多黏菌素有三类，剂量不能互换（表 1）。

表1　三种注射用多黏菌素的分工

这是临床最易出错的一环。换算关系为：硫酸多黏菌素 B 1 mg = 1 万 U；多黏菌素 E 甲磺酸钠 100 万 U ≈ 80 mg CMS ≈ 33 mg CBA；硫酸多黏菌素 E 1 mg ≈ 2.27 万 U。

需要强调：mg CBA 是活性单位，不是质量单位，mg CBA/kg 与 mg/kg 完全不是一回事。处方应写明国际单位（U）或 CBA 的 mg 数。

推荐：按负荷剂量加维持剂量，剂量随 MIC 走。MIC<1 mg/L 用说明书剂量（PMB 上限 2.5 mg·kg⁻¹·d⁻¹）；MIC 1～2 mg/L 给 3 mg·kg⁻¹·d⁻¹ 并加负荷剂量；MIC≥4 mg/L 时即便给到 3 mg·kg⁻¹·d⁻¹ 也只有小部分患者达标，应联合用药。

具体方案：PMB 负荷 2.0～2.5 mg/kg、维持 1.25～1.50 mg/kg，1 次/12 h；CMS 负荷 300 mg CBA（约 900 万 U），12～24 h 后开始维持 150～180 mg CBA，1 次/12 h；CS 100 万～150 万 U/d，分 2～3 次，日最大 150 万 U。

单次 PMB 不建议超过 200 mg，超过会显著增加胸痛、头晕、感觉异常和低氧血症。

雾化的价值在于局部浓度极高、全身暴露极低。30 例肺囊性纤维化患者单次雾化 CMS 200 万 IU 后，痰液黏菌素最高达 40 mg/L（是折点的 20 倍），12 h 后仍高于 4 mg/L；血清峰浓度只有 (0.178±0.018) mg/L。其作用限于气道局部，不能替代全身治疗。

推荐：急性肺部感染（HAP/VAP 或结构性肺病继发）同时满足两条时，在静脉给药基础上联合雾化——致病菌为 MDR 革兰阴性菌（尤其 CRO），体外药敏证实对多黏菌素敏感。支扩或肺囊性纤维化合并慢性铜绿假单胞菌感染，需满足每年急性加重≥3 次、1 年内至少 2 次分离到铜绿假单胞菌（间隔≥3 个月）、药敏证实为敏感菌株。

不推荐：预防或经验性治疗（2A）；单独雾化治疗急性肺部感染（2A）；无明确感染症状、仅痰培养阳性去定植（2B）；脓胸、肺脓肿（2B）。

表2　成人雾化吸入多黏菌素的配制与剂量

雾化装置首选振动筛孔式，不具备时选用射流雾化器（优选呼吸增强型）。机械通气患者不关闭加热湿化器——关闭既不增加药物输送，反增加导管堵塞风险。

会不会越用越耐药

异质性耐药指同一分离株的不同亚群对同一药物敏感性不同，少数亚群能逃逸药物杀伤继续繁殖。常规药敏反映的是群体平均敏感性，难以识别这一亚群。

国外报道的多黏菌素异质性耐药率高达 14% 以上；国内鲍曼不动杆菌为 1.84%，铜绿假单胞菌为 35%。初始体外敏感的鲍曼不动杆菌（MIC 0.25 mg/L），给药 5 d 后复查，MIC 可变为 >256 mg/L。连续 4 代在含多黏菌素培养基中培养后，异质性耐药亚群比例可从 0.0023% 提高到 100%。

浓度不足的危害大于不用。 肺组织药物浓度低于细菌 MIC 时，耐药风险更高。雾化吸入能提高局部浓度、加快清除，反而抑制耐药株产生。

另一方面，从雾化器溢出或随呼气排出的低浓度药物，可能诱导环境菌耐药，2024 版共识建议使用排气回路过滤器或无排气雾化器。

推荐：雾化尽量短期（<20 d）、高剂量，如 CMS 400 mg（约 500 万 IU）、1 次/8 h；确需长期使用的，用药与停药各 1 个月为一周期，或与其他抗菌药物轮换。联合用药可降低异质性耐药风险，也是 MIC≥4 mg/L 时的必选项。

此外，建议治疗 5 d 左右复查培养与药敏，不宜以入院结果贯穿全程。

总结与展望

为什么没用——报告上的“敏感”本身存在折扣，肺炎靶值高出一个数量级，痰液还会结合部分药物。

怎么用对——分清 PMB 与 CMS 的器官倾向，明确 100 万 U≈33 mg CBA，剂量随 MIC 调整，雾化限于联合给药、有药敏依据、不用于预防三种情形。

怎么防耐药——联合给药、短期足量、长期间歇，并将复查药敏纳入疗程。

多黏菌素并非“敏感即可使用”，临床应用需要精确计算——体外报告只是起点，不是答案。

您在临床上遇到过多黏菌素“药敏敏感、疗效不佳”的病例吗？当时如何调整方案？欢迎在留言区分享。

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