2018年已经向我们走来。在新的一年中，医学领域将会涌现出更多学术成果。中国医学论坛报和全球专业信息提供与分析服务领域的领导者——科睿唯安公司合作，聚焦发病人数多、疾病负担重的10个学科——风湿免疫、感染、肝病、呼吸、精神、肾病、神经、消化、心血管、肿瘤，梳理出2018年即将完成的重要临床试验（数据更新至发稿时间），并邀请各领域知名专家就这些研究进行点评。通过分析和点评，我们或许可以对目前临床上一些悬而未决的重要问题做出回答。

• 本期点评专家

北京大学人民医院临床免疫中心主任栗占国教授

• 2018年风湿免疫领域治疗研发热点概览

图 风湿免疫领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究主要分布

经检索科睿唯安Cortellis临床试验数据库，风湿免疫领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究主要集中在类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、银屑病关节炎、狼疮性肾炎等疾病（图）。

我们综合考虑各疾病的患病率和研发投入力量，选择研究数量最多的疾病——类风湿关节炎，对其中研究规模（纳入受试者人数、研究中心数量）位居前三位的研究进行分析，并特邀北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授进行点评。

• 类风湿关节炎的治疗现状

近年，小分子Janus激酶（JAK）抑制剂可谓类风湿关节炎治疗领域的研发热点之一，其可靶向抑制细胞内JAK活性，从而直接或间接阻断多个细胞因子的信号传递和产生，达到治疗类风湿关节炎的目的。

2017年3月，我国首个获国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准的JAK激酶抑制剂——托法替尼上市。该药用于对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者的治疗，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARDs）联合使用，为口服给药。另有多个JAK激酶抑制剂同类药物目前处于研发阶段及临床试验阶段。

此外在类风湿关节炎治疗中，生物制剂占据重要地位。其中肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂，如依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗等，以其起效快、总体耐受性好、抑制骨破坏作用明显的特点，成为类风湿关节炎生物制剂治疗中的“重中之重”。因此，上述药物的各类生物类似物也成为制药企业的研发热点。

问题1：JAK抑制剂家族能否再添新军？

研究1

在2018年即将完成的类风湿关节炎相关Ⅲ期临床试验中，一项关于长期口服JAK酪氨酸激酶抑制剂ASP-015K（peficitinib）有效性、安全性的试验规模最大，共计招募患者800人，由日本、韩国和中国台湾的114家中心参与。该研究为一项扩展性研究，入选的类风湿关节炎患者来自已完成的一项Ⅱb期研究和两项Ⅲ期研究。

《论坛报》：小分子口服JAK抑制剂在类风湿关节炎治疗方面的具体优势表现在哪些方面？

栗占国教授：JAK抑制剂治疗类风湿关节炎的优势还是非常明显的。①作用机制与其他类药物不同，能够与其他类药物互补；②临床研究已证实JAK抑制剂的疗效与生物制剂相当；③价格相对较低；④剂型为口服制剂，临床应用方便。

目前我国已经有一种JAK抑制剂被批准上市，是JAK3抑制剂——托法替尼，2018年还将有一个JAK抑制剂药物申请CFDA审批，此外，至少还有7~8个JAK抑制剂正在进行Ⅰ期研究。“研究1”中提到的ASP-015K是通过抑制JAK1/JAK2/JAK3和TYK2酶的活性发挥作用。

问题2：生物类似物能否超越生物制剂？

研究2

在2018年即将完成的类风湿关节炎相关Ⅲ期临床试验中，一项涉及阿达木单抗类似物FKB-327的试验规模位居第二，共计招募患者645人，由全球11个国家的97家中心参与。该研究比较长期应用FKB-327与阿达木单抗的疗效与安全性，一组患者接受FKB-327，40 mg，q2w至76周，一组患者接受阿达木单抗40 mg，q2w共28周，然后接受FKB-327，40 mg，q2w至76周。

研究3

在2018年即将完成的类风湿关节炎相关Ⅲ期临床试验中，一项涉及英夫利西单抗类似物ABP-710的试验规模位居第三，共计招募患者558人，由全球9个国家的83家中心参与。该研究中，一组患者接受ABP-710 3 mg/kg，第2周和第6周的第1天给药，之后每8周一个周期；另一组接受英夫利西单抗3 mg/kg，给药方法同第一组。

《论坛报》：生物类似物的研发对于类风湿关节炎治疗将会产生什么样的作用？

栗占国教授：类风湿关节炎领域2018年即将完成的规模最大的三项Ⅲ期临床试验中，有两项为生物类似物研究。欧洲最早于2013年就在类风湿关节炎专家建议中提到了生物类似物，近年全世界研究者亦对其逐渐关注，应该说生物类似物是今后的研究方向。

原研药有一定局限性，比如覆盖人群不够广、价格昂贵等，而生物类似物将来覆盖的患者数量会远远超过原研药，无论是在中国还是在国外。因为同一个生物制剂会出现多个类似物，不仅（结构、疗效）类似，甚至在疗效上会优于生物制剂，比如最初的TNF-α抑制剂是人鼠嵌合，后来是全人源的。

生物类似物经过几年的发展，从技术到理念都有了相当大的飞跃。现在的生物类似物都是全人源化的，是通过高通量筛选出来的。从理论上讲，只要相关企业或机构认真研发，那么其生产的生物类似物的疗效肯定不亚于原研生物制剂，甚至会好于生物制剂。

《论坛报》：风湿免疫疾病领域最近几年将有哪些新变化和新趋势?

栗占国教授：风湿免疫疾病领域近年来进展非常迅速，以下几个诊治方面的趋势值得大家关注。

免疫稳态 这个词过去多出现在基础研究里，临床上很少有人提及。在风湿免疫病中，致病性T细胞（Tfh/pTfh以及Th17）和调节性T细胞（Treg）处于失衡状态，患者如果过强或单纯应用激素或免疫抑制剂治疗，很难达到安全且有效的缓解。使患者达到免疫稳态将是今后的治疗方向。目前有充足证据的、能够使免疫失衡向平衡转化的一种治疗方法是低剂量白介素-2，它能够使导致炎症的细胞群得到抑制，减少Tfh/pTfh以及Th17细胞群，增加Treg细胞群。

深度缓解 风湿免疫疾病的治疗不仅仅是控制病情，还应使患者得到长期缓解，甚至使部分患者在停药状态下仍然缓解，让患者能与正常人一样生活质量不受影响。国外研究也证实，使患者达到深度缓解是可行的，我们也正在做这方面的研究。

类风湿关节炎的下一代治疗 风湿免疫疾病的治疗已从传统的合成类缓解病情抗风湿药（cDMARD），发展到cDMARD联合生物类缓解病情抗风湿药（bDMARD），近年靶向性小分子制剂（tsDMARD）的发展，包括JAK抑制剂和脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂，将风湿免疫疾病的治疗带到一个新高度。但这些治疗都仅是针对发病机制中的下游，如果能在上游进行干预，就有可能实现“停药缓解”，这就是“下一代治疗”。“下一代治疗”包括抗原干预、细胞治疗和治疗性疫苗等，还包括对现有方案进行优化，例如将针对不同靶点的药物联合应用。

新标志物的筛选 针对风湿疾病，尤其是针对疾病早期以及提示疾病临床亚型的特异性标志物的高通量筛选和鉴定工作正在进行中，已不断有相关研究完成，将会推动类风湿关节炎早期诊断标志物和治疗靶标的发现。

诊断标准的改进 我们团队提出的类风湿关节炎早期诊断标准和上海姜林娣教授团队的血管炎诊断标准已经用于临床，该标准简单实用。2018年，关于早期诊断还会有一项国际多中心验证性研究完成。此外，关于干燥综合征的超声诊断，国际上已有研究证实其有可能替代唇腺活检，北京大学人民医院已发表相关论文，并正在开展多中心研究，2018年将会得出研究结果。（王珊 郑桂香整理）

本文来自中国医学论坛报“2018医学十大学科（疾病）即将回答的临床问题”专题策划，文中临床试验数据来自全球专业信息提供与分析服务领域的领导者——科睿唯安（Clarivate Analytics）。

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