数据表明，约三分之一的糖尿病患者会患糖尿病肾病 (DKD)，这是导致终末期肾病的主要原因。肾脏纤维化是DKD的最终后果，目前缺乏有效的治疗手段。有研究报道ANGPTL4有两种形式可灭活蛋白脂肪酶 (LPL) 活性：一种是仅在肾小球中存在的高等电点亲蛋白尿低唾液酸化形式；另一种是唾液酸化的中性等电点形式，由脂肪组织、肝脏和骨骼肌分泌。相关研究表明 Angplt4在DKD中具有潜在作用。

基于此，2024年12月，来自美国耶鲁大学的Julie E. Goodwin团队与Swayam Prakash Srivastava合作在Science Advances上发表了文章“Renal Angptl4 is a key fibrogenic molecule in progressive diabetic kidney disease”，本文表明足细胞和小管特异性Angptl4通过影响代谢重编程在DKD发病中发挥着至关重要的作用。

链脲佐菌素 (STZ) 诱发的DKD小鼠模型导致上皮-间充质转化 (EMT)以及内皮-间充质转化 (EndMT) 发生率增加。转录组学分析表明DKD肾脏调节LPL相关基因表达发生了显著变化: LPL显著下调，而LPL调节因子Angptl3和Angplt4显著上调。使用LPL的抑制剂poloxamer 407并未减轻肾脏纤维化，表明LPL活性与DKD的纤维化无关。Angptl3和Angplt4的表达水平在DKD中升高，但体外实验证明仅有Angptl4敲低消除了高糖刺激细胞中TGF-β诱导的纤维化相关基因表达，表明Angptl4可能是小管细胞纤维化的一个关键因素。而Angplt4^-/-DKD小鼠的肾脏纤维化水平显著降低，EMT被抑制，促炎因子以及趋化因子水平降低（图1），证明了Angptl4在DKD纤维化中的作用。

图1 Angptl4 表达上调与 DKD 纤维化相关

代谢重编程在肾脏的生理病理过程中起着关键作用，相关研究表明，代谢偏好的改变与肾脏细胞的间充质转化有关。研究人员发现，DKD肾脏中与脂肪酸氧化（FAO）相关的蛋白质表达被抑制，FAO和基础耗氧率 (OCR) 降低，而Angplt4^-/-小鼠肾脏中这些蛋白的表达和代谢变化得到一定程度的恢复。表明Angptl4在调节糖尿病肾脏中的 FAO 方面发挥着关键作用。

接下来，研究人员构建了足细胞特异性Angptl4突变小鼠 (pmut)。小鼠表型表明，与DKD对照小鼠相比，DKD pmut 小鼠肾功能，纤维化水平以及肾小球损伤均被抑制。分离并培养足细胞后测定细胞培养基中的白蛋白，与DKD小鼠的足细胞相比，pmut 小鼠的足细胞白蛋白通透性降低，纤维化相关蛋白以及炎性因子的表达均减少，脂质氧化和 ATP 水平升高。将原代小鼠足细胞与小管细胞共培养后发现，与pmut足细胞共培养的小管细胞纤维化相关蛋白以及促炎因子水平降低，脂质氧化和ATP增高，表明足细胞中的Angptl4缺乏可防止肾小管细胞发生EMT（图2）。作者也构建了小管细胞特异性 Angptl4 突变小鼠 (tmut), tmut小鼠同样可以抑制肾脏整体的纤维化水平，并抑制足细胞发生EndMT。

图2 足细胞特异性敲除Angptl4引起的代谢重编程可预防 DKD

TGF-β通路的过度激活和升高的二肽基肽酶4 (DPP-4) 是加速DKD肾纤维化的致病途径，TGF-β刺激肾脏内皮细胞中DPP-4-intergrin β1介导的纤维化。研究人员探究了Angptl4是否参与这一过程从而发挥作用。结果表明，足细胞和小管分泌的 Angptl4 与intergrin β1相互作用并影响DPP-4- intergrin β1 相互作用，从而促进EMT和EndMT的发生。另一方面，研究团队发现足细胞和小管中的Angptl4可以通过促进mtDNA释放和cGAS-STING通路激活来促进DKD的进展（图3）。

图3 足细胞和小管中的Angptl4可促进DKD中的线粒体损伤和STING激活

最后，研究人员使用靶向Angptl4的肾脏特异性ASO治疗DKD，结果表明：Angptl4 ASO 改善了肾脏的纤维化表型，抑制了EMT和EndMT的发生（图4）。

图4 Angptl4 ASO治疗可预防 DKD