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随着医学的发展,这类恶性肿瘤,如今已有了更高的治愈率,接受个体化、规范化治疗,像对待慢性病一样管理淋巴瘤不是奢望。“淋”危不惧,可愈可及!
酪氨酸激酶抑制(TKI)时代,慢性期慢性髓系白血病(CML)患者的分子学反应受到更多的关注。获得稳定的主要分子学反应(MMR,即BCR::ABL1IS≤0.1%)预示着疾病控制良好,被喻为CML患者的“生命安全港湾”,疾病进展或死亡的可能性很低;
而深层分子学反应[DMR,至少达MR4(即BCR::ABL1IS≤0.01%])即停药,是无治疗缓解(TFR)的门槛。
然而,并非所有患者都能够获得MMR或DMR。
哪些人将会获得MMR或DMR?如何在开始TKI治疗前即可预测获得分子学反应的可能性?
这是医生和患者共同关注的问题,这些问题的探讨将有助于患者一线药物的选择和治疗目标的制定。
北京大学人民医院江倩教授团队回顾性分析了北京大学人民医院2006年1月至2022年1月的1369例初诊CML-CP患者数据,通过机器学习原理建立了预测伊马替尼治疗获得MMR及MR4的临床评分系统,并于2022年在《白血病》(Leukemia)杂志上发表了“一线伊马替尼治疗慢性髓性白血病患者分子学反应的临床预测模型”一文。
此后,在全国多中心专家的支持下,团队收集了数千例一线接受伊马替尼治疗CML患者的数据,对北京大学人民医院创建的分子学反应临床预测模型进行了外部验证,研究成果“接受初始伊马替尼治疗的慢性髓性白血病患者分子学反应预测评分系统的外部验证”(External validation of the predictive scoring systems for molecular responses in chronic myeloid leukaemia receiving initial imatinib-therapy)再次发表于Leukemia杂志。
研究方法
来自2006年1月至2022年10月的72个中国中心的2184例接受初始伊马替尼治疗的慢性期CML患者的数据被用于模型验证。CML的诊断和监测依据ELN指南。
e14a2和/或e13a2 BCR::ABL1转录水平通过定量实时聚合酶链反应(qRT-PCR)和ABL对照进行分析,并在<10%时使用实验室特定的转换因子转换为国际标准( BCR::ABL1IS)。
稳定的分子反应定义为连续两次以上BCR::ABL1转录水平检测结果一致。最后一次随访时间为2022年12月30日。
▲分子学反应预测模型的算法
研究结果
1、预测模型的验证
根据MMR评分,将患者分为三组:MMR低危组(MMR评分≥0.3007;N=729, 33%)、中危组(−0.8505<MMR评分<0.3007;N=488, 22%)和高危组(MMR评分≤−0.8505; N=967, 44%)。
各危险组间MMR获得率均具有显著统计学差异。多变量Cox回归分析显示同低危组相比,中危组和高危组的MMR累积发生显著较低。
根据MR4评分,将患者分为三组:MR4低危组(MR4评分≥0.4911,N= 452, 21%)、中危组(−0.8413<MR4评分<0.4911;N=640, 30%)和高危组(MR4评分≤−0.8413;N=1045, 49%)。
各危险组间MR4获得率均具有显著统计学差异。多变量Cox回归分析显示同低危组相比,中危组和高危组的MR4累积发生显著较低。
▲分子学反应预测模型的验证
采用时间依赖性ROC曲线、校准图和决策曲线分析分别评价MMR和MR4临床预测模型的性能。结果显示,MMR和MR4临床预测模型具有良好的区分度、校准度和净获益。
2、MMR和MR4临床预测模型的一致性分析
共有1773例(87%)具有一致的MMR和MR4危险组。713例(33%)MMR 低危组患者被分为MR4低危组(N=452;21%)或MR4中危组(N=261;12%),其MR4累积发生率无显著差异。
然而,482例(23%)MMR中危组患者被分为MR4中危组(N=379;18%)或MR4高危组(N=103;5%),其MR4累积发生率存在显著差异。640例(30%)MR4中危组患者被分为MMR低危组(N=261;12%)或MMR中危组(N=379; 18%),其 MMR 累积发生率存在显著差异。1045例(49%)MR4高危组患者被分为MMR中危组(N=103;5%)或MMR高危组(N=942; 44%),其MMR累积发生率存在显著差异。
一致性分析表明两个评分系统可以独立、准确地预测MMR和MR4的累积发生率。
▲分子学反应预测模型的一致性分析
研究者说
江倩教授团队在全国多中心接受初始伊马替尼治疗的慢性期 CML 患者的大型数据集中验证了伊马替尼治疗分子学反应模型。结果显示,该临床预测模型具有良好的区分度、校准度及净获益。
低危患者接受初始伊马替尼治疗后更容易获得MMR或MR4,而高危患者获得MMR或MR4的可能性较小。
在确诊CML后,评估患者获得分子学反应的可能性,将有利于患者制定合理的治疗目标和根据各自的治疗追求选择合适的药物。
如果在初诊时就能判断出是一位MMR或DMR高危患者,即应将控制疾病、延长生存期作为治疗目标,追求停药似乎不是非常现实的追求,即使是选用二代TKI作为一线治疗,获得MMR或DMR的可能性有所提升,但要考虑年龄、共存疾病等因素,权衡获益和风险。
而对于一些MMR和DMR低危的患者,或许达到停药门槛的可能性是较大的,但这些模型并不能预测TFR的成功率。
MMR和MR4是一个动态过程,许多患者可能达到MMR后无法达到MR4,也有患者先达到MMR,后达到MR4。
因此,尽管MMR和MR4评分所使用的变量一致,但两个评分系统相互独立的,如分子学反应预测模型一致性分析所示。
撰文:齐飞扬 张小帅 江倩
审核:江倩
首发:髓遇而安
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