这项研究提出了肺癌免疫治疗耐药的新分型，研究结果为解释STK11基因与免疫治疗疗效之间矛盾的相关性提供了有价值的证据，也为开发新型免疫联合疗法提供新的视角。除入选2023WCLC大会口头报告外，研究成果也在国际肺癌研究协会（IASLC）的官方期刊Journal of Thoracic Oncology发表。

研究利用三项独立随机对照研究的队列，开发了一个整合高度致病性STK11突变信息及编码蛋白LKB1信息的转录表型分类器，并基于此将非小细胞肺癌分为STK11正常型和STK11缺陷型两种亚型，进一步从临床意义、免疫微环境、通路异常等角度证明了这一分类器比传统的基于STK11突变更能反映STK11基因的缺陷且更有临床指导价值。关键的发现包括：

第一，组织STK11突变并不影响免疫治疗疗效。在STK11缺陷型人群中，免疫治疗疗效显著降低。STK11缺陷型患者接受免疫治疗后，生存期相对化疗没有提升甚至更差。进一步分层分析发现，STK11基因野生型但STK11缺陷的患者免疫治疗疗效显著差于携带STK11基因突变但表型正常的患者。因此，结果不支持在STK11缺陷型人群中使用免疫治疗，但少部分STK11突变但保持正常表型的患者可使用。STK11表型而不是突变决定了疗效，未来针对STK11的临床试验应该尝试根据其表型进行分层研究。

A.总生存期 B.无进展生存期（def:STK11缺陷型；prof:STK11正常型）

第二，STK11表型分类器与KEAP1突变状态、STK11/KEAP1共突变、STK11/KRAS共突变显著相关，这些突变状态既往也被报道与免疫治疗耐药、预后差相关。这反映了STK11缺陷表型可能是这些突变状态的共享下游改变，它们之间可能具有协同作用。但是，STK11/KRAS或STK11/KEAP1共突变状态均不能完全解释STK11缺陷表型的出现。并且，发现STK11缺陷表型对免疫治疗疗效的影响在一定程度上独立于KRAS或KEAP1状态。近几年关于STK11突变对免疫治疗疗效的负面影响是否依赖于KRAS或KEAP1状态的研究存在矛盾结论。我们的结果提示，不论KRAS或KEAP1状态如何，均需要关注STK11的标志物意义。

A.cGAS-STING通路；B.I类干扰素通路；C.STING/I类干扰素及其他免疫激活相关转录因子及通路（def:STK11缺陷表型；prof:STK11正常表型）

第四，既往许多关于STK11突变的研究关注如何提高CD8+T细胞浸润以提高疗效。但我们发现，在STK11缺陷表型的肺癌中，CD8+ T细胞浸润程度越高，接受PD-1通路阻断治疗的患者生存期反而更短。这个结果提示STK11缺陷表型肺癌中发生的T细胞免疫逃逸很可能与STK11正常型患者截然不同（并非主要由PD-1/PD-L1信号通路主导）。因此，未来需要PD-(L)1抑制剂以外的免疫干预策略恢复由STK11缺陷导致的T细胞衰竭。

第五，基于STK11转录组表型评估不仅有助于构建更加精确免疫治疗预测性标志物，也有助于了解与STK11缺失相关的信号通路改变及免疫抑制机制。STK11是抑癌基因，一般不采用直接靶向其基因的策略，目前更多的研究希望靶向其引发的通路改变。所以，通过转录组描绘其表型对未来开发有效的靶向策略有帮助。

近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗给非小细胞肺癌患者带来了显著的生存获益，但仍有相当一部分患者对免疫治疗不应答。目前被批准用于指导免疫治疗的生物标志物只有PD-L1表达、TMB和微卫星不稳定三个，但由于抗肿瘤免疫反应涉及多个步骤、多种机制，我们离精准免疫治疗这个宏伟蓝图还有相当大的距离。从根本上讲，在肿瘤细胞的发生发展过程中，肿瘤细胞所发生和进化出来的多种机制，显著影响了肿瘤细胞本身的生存能力以及对免疫微环境的精细调控，从而导致肿瘤细胞多途径免疫逃逸。目前我们所熟知的PD-1/PD-L1通路，也只是肿瘤细胞实现免疫逃逸的冰山一角。

因此，从多维度理解肿瘤免疫逃逸的复杂性对未来的新型标志物、新型免疫治疗策略的开发具有重要意义。我们相信转录组、蛋白组、代谢组等多组学手段有助于剖析这些信息并整合成为指导精准免疫治疗的标志物。生物标志物目前临床应用仍有以下主要挑战：1.缺乏伴随高质量临床试验的标本和多组学数据；2.缺乏基于现有标志物的前瞻性临床研究；3.生物医药企业对推动精准免疫治疗动力不足。

本研究首次提出的STK11缺陷转录表型，相比于传统的STK11突变分型更能筛选免疫治疗原发耐药的人群，为推动精准免疫治疗、新药研发提供了新的思路和策略。我们期待这个研究能够推动未来转录组结合基因组的临床标志物实践。