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浙二神韵 | GLP-1受体激动剂在帕金森病治疗的研究进展

2024-04-25作者：李稳资讯

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作者：浙江大学医学院附属第二医院方奕田均张宝荣

胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂具有多重药理作用，包括促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、降低血糖、延迟胃排空、抑制食欲和减轻体重等，因此成为近年来2型糖尿病和肥胖治疗领域备受关注的药物之一。除此之外，在帕金森病的治疗中，GLP-1受体激动剂也展现了潜在价值，为帕金森病治疗带来了新思路。

既往研究显示，2型糖尿病与帕金森病的发病风险增加和进展加快有一定关联。一项基于英国糖尿病患者的大型队列研究显示，使用GLP-1受体激动剂的患者相较于使用其他糖尿病药物的患者，新发帕金森病的风险降低了50%以上。这一保护作用可能与减轻神经炎症等机制相关。

今年4月，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）刊登了一项来自法国的Ⅱ期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验，旨在评估GLP-1受体激动剂利西那肽（lixisenatide）对帕金森病患者运动障碍进展的影响。研究对象为帕金森病诊断时间≤3年、接受稳定治疗且无运动并发症的患者。他们被随机分配到利西那肽组或安慰剂组，并接受为期12个月的治疗（前14天利西那肽的剂量为10 μg/d，此后20 μg/d），随后进行为期2个月的洗脱期。主要终点为12个月时在服药状态下评估运动障碍学会统一帕金森病评分量表（MDS-UPDRS）第Ⅲ部分的评分（0~132分，分数越高，疾病越严重）。次要终点包括6、12、14个月时MDS-UPDRS其他子量表和左旋多巴等效剂量。

该试验共纳入156例患者，利西那肽组和安慰剂组各78例。治疗前，两组的MDS-UPDRS第Ⅲ部分评分均约为15分。12个月后，利西那肽组患者的MDS-UPDRS第Ⅲ部分评分略有改善（得分减少0.04分），安慰剂组则出现恶化（得分增加3.04分）。停药利西那肽2个月后，利西那肽组的平均MDS-UPDRS第Ⅲ部分的评分为17.7，而安慰剂组为20.6。在次要终点方面，两组结果差异不显著。利西那肽组胃肠道不良反应比例较安慰剂组高，包括恶心（46%对12%）、呕吐（13%对3%）、胃食管返流（8%对1%）等。

此前，一项为期23个月的单盲试验（J Clin Invest, 2013）和一项为期48个月的双盲试验（Lancet, 2017），检验了另一个GLP-1受体激动剂艾塞那肽（exenatide）在帕金森病中的治疗效果，结果显示了与当前试验类似的MDS-UPDRS评分改善，且停药2~3个月（洗脱期）后，MDS-UPDRS评分改善仍存在。

需要注意的是

目前尚无足够直接证据支持临床医生为帕金森病患者开具GLP-1受体激动剂的处方。目前临床试验中所示MDS-UPDRS-Ⅲ得分改善具有统计学显著性，但效应量小（3分），其临床效应尚需进一步研究确认。

未来的研究需要明确随着治疗周期的延长，效应能否进一步增大，以展现明显的治疗效果。帕金森病患者体重减轻与功能预后关系密切，而GLP-1类药物可能引起体重下降，这也需要在临床实践中谨慎考虑。此外，GLP-1受体激动剂易出现恶心、呕吐等胃肠道不良反应，医生需要综合患者情况进行风险评估和监测，以确保治疗效果和安全性。

综上所述，GLP-1受体激动剂在帕金森病治疗中表现出一定的潜力，但仍需进一步长期、大规模研究来确定其疗效和安全性，以更好地指导临床实践。

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