STK11基因是一个抑癌基因，正常情况下，它编码的LKB1蛋白通过磷酸化包括STRAD、PTEN及CDKN1A在内的多种下游分子，调控细胞对DNA损伤修复、能量代谢以及抑制肿瘤发生。STK11突变在各类由环境致癌物诱发的偶发性癌症，包括非小细胞肺癌，恶性黑色素瘤、以及宫颈癌中，均有报道。其中，在非小细胞肺癌中，STK11突变的发生率超过10%。STK11体细胞突变的功能性缺失被认定为致癌改变，与接受根治性手术NSCLC患者、转移性NSCLC一线化疗的不良预后显著相关，特别是当STK11与KRAS共突变的时候，患者预后最差。

在免疫治疗时代，STK11突变更加是臭名昭著。STK11突变被发现与“冷肿瘤”、PD-L1低表达相关，从而降低了免疫治疗的疗效。因此，STK11突变也被称为肺癌免疫治疗的“拦路虎”，以至于不少临床医生和患者遇到STK11突变则放弃实施免疫治疗。

然而，也有不少研究提出了矛盾的发现：部分患者即使存在STK11突变也能从免疫治疗中持久获益，甚至比没有STK11突变的肿瘤疗效更好；相反，即使不存在STK11突变，也可能出现类似的免疫治疗耐药。因此，STK11基因与免疫治疗耐药之间的关系存在亟需厘清的复杂关系。

STK11突变广泛分布在该基因的多个区域不同位点上，但一直缺乏明确的热点突变信息及功能注释。因此，目前临床上将STK11突变“一视同仁”的做法很可能将患者错误分类，从而影响治疗决策以及患者预后。

我们通过文献复习发现，部分肺癌即便没有STK11突变，也可存在该通路功能的失活。相反，即便是携带明确的致病性STK11突变的肺癌，却可能表现出类似于STK11野生型肺癌的微环境特征。

由此可见，STK11的抑癌生理功能及其对免疫微环境的影响，可能受到基因突变以及非基因改变层面和途径的共同影响。因此，我们的研究思路就是跳出单纯关注STK11突变与否这样“非黑即白”的惯性思维，把眼光放在转录组学，整合评估STK11基因病理性改变及其蛋白缺陷的临床和生物学意义。

在本次WCLC上我们汇报的研究中，我们开发了一个整合高度致病性STK11突变信息及编码蛋白LKB1信息的转录表型分类器，并基于此将非小细胞肺癌分为STK11正常型和STK11缺陷型两种亚型，进一步从临床意义、免疫微环境、通路异常等角度证明了这一分类器比传统的基于STK11突变更能反映STK11基因的缺陷且更有临床指导价值。关键的发现包括：

第一，组织STK11突变并不影响免疫治疗疗效。在STK11缺陷型人群中，免疫治疗疗效显著降低。STK11缺陷型患者接受免疫治疗后，生存期相对化疗没有提升甚至更差。进一步分层分析发现，STK11基因野生型但STK11缺陷的患者免疫治疗疗效显著差于携带STK11基因突变但表型正常的患者。因此，结果不支持在STK11缺陷型人群中使用免疫治疗，但少部分STK11突变但保持正常表型的患者可使用。STK11表型而不是突变决定了疗效，未来针对STK11的临床试验应该尝试根据其表型进行分层研究。

A.总生存期 B.无进展生存期（def:STK11缺陷型；prof:STK11正常型）

第二，STK11表型分类器与KEAP1突变状态、STK11/KEAP1共突变、STK11/KRAS共突变显著相关，这些突变状态既往也被报道与免疫治疗耐药、预后差相关。这反映了STK11缺陷表型可能是这些突变状态的共享下游改变，它们之间可能具有协同作用。但是，STK11/KRAS或STK11/KEAP1共突变状态均不能完全解释STK11缺陷表型的出现。并且，发现STK11缺陷表型对免疫治疗疗效的影响在一定程度上独立于KRAS或KEAP1状态。近几年关于STK11突变对免疫治疗疗效的负面影响是否依赖于KRAS或KEAP1状态的研究存在矛盾结论。我们的结果提示，不论KRAS或KEAP1状态如何，均需要关注STK11的标志物意义。

A.cGAS-STING通路；B.I类干扰素通路；C.STING/I类干扰素及其他免疫激活相关转录因子及通路（def:STK11缺陷表型；prof:STK11正常表型）

第四，既往许多关于STK11突变的研究关注如何提高CD8+T细胞浸润以提高疗效。但我们发现，在STK11缺陷表型的肺癌中，CD8+ T细胞浸润程度越高，接受PD-1通路阻断治疗的患者生存期反而更短。这个结果提示STK11缺陷表型肺癌中发生的T细胞免疫逃逸很可能与STK11正常型患者截然不同（并非主要由PD-1/PD-L1信号通路主导）。因此，未来需要PD-(L)1抑制剂以外的免疫干预策略恢复由STK11缺陷导致的T细胞衰竭。

第五，基于STK11转录组表型评估不仅有助于构建更加精确免疫治疗预测性标志物，也有助于了解与STK11缺失相关的信号通路改变及免疫抑制机制。STK11是抑癌基因，一般不采用直接靶向其基因的策略，目前更多的研究希望靶向其引发的通路改变。所以，通过转录组描绘其表型对未来开发有效的靶向策略有帮助。

总之，我们首次提出的STK11缺陷转录表型，相比于传统的STK11突变分型更能筛选免疫治疗原发耐药的人群，为推动精准免疫治疗、新药研发提供了新的思路和策略。目前基于转录组的预测性标志物在临床应用仍有限。在2019年Nature Medicine发表的WINTHER研究是第一个结合转录组和基因组标志物的前瞻性临床研究，证实了转录组有助于扩大精准治疗获益人群和提高预后。我们期待这个研究能够推动未来转录组结合基因组的临床标志物实践。