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Nat Commun | 南方医科大学侯凡凡院士团队王骏教授：揭示 Panx1 通过“非经典”功能促进肾脏衰老与纤维化结果

2025-09-19作者：壹声资讯

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急性肾损伤（AKI）是临床常见的危重症，其全球住院患者发病率高达20%~31.7%，更为严峻的是，AKI 是诱发或加剧慢性肾病（CKD）的关键风险因素，幸存的患者中高达13.4%会发展为CKD，给患者和社会带来沉重的医疗负担。AKI向CKD转化的过程被认为是肾脏“适应不良性修复”的结果，其中，肾小管上皮细胞的“衰老”（即不可逆的细胞周期停滞）是驱动肾脏纤维化的核心环节。然而，调控这⼀病理过程的关键分子机制仍有待阐明，临床上也缺乏有效的干预策略。

近日，南方医科大学南方医院国家肾脏病临床医学研究中心侯凡凡院士团队的王骏教授在国际期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上发表了题为“Noncanonical function of Pannexin1 promotes cellular senescence and renal fibrosis post-acute kidney injury” 的研究成果。

该研究首次系统阐明了蛋白分子Pannexin1（Panx1）在肾脏中扮演了一种前所未知的“非经典角色”：它在细胞内质网（ER）上作为钙离子泄漏通道，通过扰乱线粒体功能来促进肾小管细胞发生衰老，从而驱动AKI后的肾脏纤维化进程。这一发现为延缓CKD进展提供了全新的潜在治疗靶点。

南方医科大学南方医院王骏教授为此项研究的通讯作者，南方医科大学博士研究生黄柳维、沈燕婷为该论文的共同第一作者。

研究团队首先发现，无论是在老年人和老年小鼠的肾脏组织中，还是在AKI向CKD转化的动物模型中，Panx1蛋白的表达水平均显著升高，并且主要定位于肾小管上皮细胞（TECs）。在细胞实验，无论是通过敲低还是敲除Panx1，均能有效减轻应激诱导的TECs衰老：相反，过表达Panx1则会直接诱导细胞衰老。

进一步的机制探索带来了关键突破。研究发现，在衰老过程中，Panx1 并非在细胞膜上发挥其释放 ATP的经典功能，而是在细胞内的“蛋白质工厂”——内质网（ER）中异常积聚。这种定位于 ER的 Panx1扮演了⼀个“非经典”的钙离子泄漏通道角色，导致ER内的钙离子持续泄漏至细胞质中。泄漏的钙离子并不会在细胞中“无的放矢”。

图1 损伤应激会导致肾小管上皮细胞中内质网 Panx1 表达上调，使得内质网膜与线粒体外膜距离缩短，促进内质网钙离子向线粒体转移，导致线粒体损伤，从而引发细胞衰老。

研究团队通过精密的成像技术追踪到，这些钙离子被细胞的“能量工厂”——线粒体大量吸收，尤其是在内质网与线粒体的“联络点”（MERCs）上。这直接导致了线粒体的钙超载和功能紊乱，表现为线粒体产生活性氧（ROS）增加，最终发出“促衰老”信号。在 Panx1基因敲除小鼠中，其肾脏在线粒体结构和功能上都得到了显著的保护。

该研究的意义不仅停留在机制层面。在AKI动物模型中，敲除Panx1能够显著减轻肾脏的衰老水平和纤维化程度，有效延缓了CKD的进展。更重要的是，研究团队在AKI向CKD转化（即急性肾脏病，AKD）患者的肾活检样本中也验证了这一发现：患者肾组织中Panx1的表达水平显著升高，且与肾小管损伤、细胞衰老及肾间质纤维化的严重程度呈正相关。

综上所述，该研究系统揭示了内质网Panx1作为钙离子泄漏通道，通过诱发“ER- 线粒体”钙信号失衡和线粒体功能障碍，促进肾小管细胞衰老，从而驱动AKI后肾脏纤维化的全新机制。这⼀发现不仅深化了对AKI向CKD转化病理生理过程的理解，更指出了Panx1作为⼀个极具潜力的药物靶点，为开发防治AKI后肾脏纤维化的新疗法奠定了重要的理论基础。

END

来源：南方医科大学南方医院供稿

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