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2024年1月29日，张力教授、方文峰教授团队的肺癌免疫治疗成果“QL1706（抗PD-1/CTLA-4抗体，混合抗体）联合化疗±贝伐治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）：一项多队列Ⅱ期研究”在线发表在医学权威期刊《信号转导和靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）。作为肺癌免疫治疗的新方案，该研究将引领肺癌免疫治疗新浪潮。
该研究使用QL1706联合化疗±贝伐珠单抗，用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗。此外，该研究还探索了QL1706联合化疗伴贝伐珠单抗，用于表皮生长因子受体（EGFR）突变型且酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的非小细胞肺癌患者。
研究结果显示，QL1706联合化疗不论是否伴贝伐珠单抗，对于一线表皮生长因子受体野生型患者来说，均显示出较好的耐受性和有望的抗肿瘤活性。对于表皮生长因子受体突变型且TKI治疗失败的患者，QL1706联合化疗和贝伐珠单抗展现出良好的抗肿瘤效果，为TKI治疗失败患者提供潜在的治疗新方案。
非小细胞肺癌是肺癌最常见的病理类型。晚期非小细胞肺癌的系统性抗肿瘤治疗经历了化疗、靶向治疗及免疫治疗的创新变革，使得患者总体生存时间不断延长。PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂作为免疫治疗在非小细胞肺癌的一线治疗中扮演着重要的角色，取得了令人瞩目的生存获益。然而，这些治疗方法也面临着安全性问题的挑战。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）目前是表皮生长因子受体突变晚期非小细胞肺癌的标准疗法。尽管初始客观缓解率（ORR）较高，但肿瘤最终均会耐药。耐药后化疗或化疗联合免疫治疗给患者带来的生存获益有效。存在临床未满足的需求，急需要新药、新方案的加入进一步延长患者的生存获益。
根据未满足的临床需求和前期试验证据，本试验旨在研究双重免疫疗法加化疗（2或4个周期）联合或不联合贝伐单抗随后维持免疫治疗是否会提供持久的缓解和生存获益。
QL1706是一种新型抗PD-1 IgG4和抗CTLA-4 IgG1组合抗体，可同时阻断PD-1和CTLA-4两个靶点。I期研究中，QL1706在包括非小细胞肺癌患者在内的晚期实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性。因此，这项多队列Ⅱ期研究评估了QL1706联合化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）治疗表皮生长因子受体野生型和突变型晚期非小细胞肺癌的疗效。
该试验共筛选112例患者，其中91例入组。根据基因型，患者被纳入五个不同的队列（队列1~4，EGFR野生型；队列5，EGFR突变型并既往使用EGFR–TKI出现疾病进展）。
研究设计
研究结果显示，QL1706联合化疗±贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌中表现出令人鼓舞的活性，在表皮生长因子受体野生型患者中ORR为45%，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月，并且缓解持续时间可观，尚未达到中位持续缓解时间（mDOR）。应答者的中位免疫缓解持续时间（iDOR）为11.5个月。这些结果为QL1706的疗效提供了有力地支持。未发生4级或5级不良反应。
研究者根据RECISTv1.1标准评估的在EGFR野生型（b）和EGFR突变型（c）NSCLC中的抗肿瘤活性
（b.在队列1到4中，按组织学呈现的靶病灶大小相对基线的最佳百分比变化。c.在队列5中，相对于基线的靶病灶大小的最佳百分比变化。）
研究者根据RECISTv1.1标准评估的在EGFR野生型（a）和EGFR突变型（c）NSCLC中的无进展生存期
（a.队列1至队列4的无进展生存期。c.队列5中的无进展生存期。）
对于表皮生长因子受体突变型患者，尽管经历EGFR-TKI治疗后进展，QL1706联合贝伐珠单抗化疗展现出良好的缓解率（ORR=54.8%）和mPFS（8.5个月），与PD-1抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗相比，具有潜在的优势。在表皮生长因子受体突变型患者中，18例（58.1%）患者经历了免疫相关不良反应，最常见的包括甲状腺功能减退症（29%）；天冬氨酸转氨酶（AST）升高（25.8%）；丙氨酸转氨酶（ALT）升高（22.6%）等。其研究结果为表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌患者提供一种安全有效的治疗选择。
中山大学肿瘤防治中心方文峰教授、张力教授为论文的共同通讯作者，黄岩主任医师、杨云鹏主任医师、赵媛媛副主任医师、赵洪云教授、周宁宁主任医师为本文的共同第一作者。
作者丨中山大学肿瘤防治中心 方文峰
通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 赵现廷、陈鋆、文朝阳、周昕熙
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