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作者：浙江大学医学院附属第二医院 王建安 谢小洁
肥厚型心肌病（HCM）作为最常见的心肌病类型，其特异性药物开发一直都是临床研究的重点，在过去一年中最引人瞩目的成果毫无疑问是新型药物Mavacamten的出现。
《2023ESC心肌病管理指南》（以下简称《ESC新版指南》）仍推荐β受体阻滞剂作为HCM一线治疗药物，对于不能耐受β受体阻滞剂，维拉帕米和地尔硫卓可作为备选方案。与以往不同的是，《ESC新版指南》在二线药物治疗上有了新推荐，即心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten。
心肌肌球蛋白抑制剂通过可逆性抑制肌球蛋白的ATP酶活性，从而抑制心肌肌球蛋白与肌动蛋白的结合，减少肌动蛋白-肌球蛋白横桥的数量，继而缓解心肌的过度收缩，减轻左室流出道梗阻。以EXPLORER-HCM和VALOR-HCM两项研究为起点，CMI的临床研究迎来井喷式发展。
一项全球多中心、Ⅲ期临床研究（即EXPLORER-HCM研究）表明，Mavacamten能够显著降低梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者静息和激发状态下左心室流出道（LVOT）的压力梯度，改善oHCM患者的运动能力、NYHA分级、生活质量、心脏生物标志物等。
Milind Y. Desai等团队进行了一项多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究（即VALOR-HCM研究）。结果证实，32周使用最大耐受剂量的Mavacamten治疗减少oHCM患者对室间隔减容治疗（SRT）的需求，显著降低了oHCM患者LVOT压力梯度，显著改善患者生活质量。
基于此，美国FDA和欧洲药品管理局分别于2022年4月和在2023年6月批准了Mavacamten上市应用。《ESC新版指南》推荐常规药物治疗无效的患者可在β受体阻滞剂（不能耐受者可用维拉帕米或地尔硫卓）治疗基础上，加用Mavacamten治疗（循证级别：ⅡA），对于不能耐受或存在β受体阻滞剂、维拉帕米/地尔硫卓或丙吡胺使用禁忌证患者，可考虑Mavacamten单药治疗（循证级别：ⅡA）。
除欧洲外，Mavacamten正在全球范围内有条不紊地进行临床研究。张抒扬教授为首的中国研究者正在进行一项关于Mavacamten有效性和安全性的多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究（即EXPLORER-CN研究）。初步结果表明，Mavacamten对于中国人群同样具有良好的临床疗效，能显著降低LVOT压力梯度，且无新发安全性问题。笔者所在的医疗中心也完成部分临床病例入组，欣喜地发现oHCM患者经药物治疗后，Valsalva动作下LVOT从基线100 mmHg一直减至3 mmHg，显著减轻LVOT梗阻，改善生活质量。
此外，作为新一代CMI，Aficamten的临床研发也紧跟其后，其通过全面优化化学结构分子基团来改善药物理学特性，具有更短的半衰期，更宽的治疗窗，且无潜在CYP诱导或抑制作用，在安全性和易用性方面更显优势。
2023年12月27日，Aficamten针对症状性oHCM的全球多中心Ⅲ期临床试验（SEQUOIA-HCM）传来喜讯，与安慰剂相比，Aficamten治疗能显著提高患者运动能力，心肺运动试验的峰值摄氧量（pVO2）增加，其他10个预先设定的次要终点也观察到了具统计学差异的临床改善，且Aficamten的耐受性良好，总体不良事件与安慰剂相当。
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