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以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗开启了继靶向药物后非小细胞肺癌（NSCLC）的第二次治疗变革。免疫治疗单药或联合化疗已全面整合进入晚期转移性NSCLC标准治疗体系，并不断向局晚期疾病拓展，前景极为乐观。
然而，如何筛选ICI治疗最佳获益人群也成为NSCLC临床治疗的当务之急。基于多项国际多中心大型临床研究，如KEYNOTE-042、KEYNOTE-010、IMpower110、CheckMate-227等研究显示，PD-L1可以有效筛选ICI疗效更佳人群。纵观2015-2020年美国食品和药物管理局（FDA）所批准的ICI伴随性诊断生物标志物中，最为常用、关注度最高的当属PD-L1[1]。
2019年，一项全球、多中心真实世界研究（EXPRESS）发布，为局晚期或转移性NSCLC患者的PD-L1表达情况提供了全面的图景。该研究部分结果显示，亚太地区晚期NSCLC患者的PD-L1表达水平与美洲地区人群存在差异[2]。
除此之外，目前获批用于临床使用、伴随性诊断的PD-L1检测平台多样，如Agilent 22C3 PharmDx、Dako ASL48、Ventana等，该如何选择检测平台，以及不同平台的检测结果是否存在互认性等问题都为ICI的临床使用带来了一定挑战。
来自北京肿瘤医院、华西医院、复旦大学肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心、南京鼓楼医院、浙江肿瘤医院等多家全国顶级医疗机构的EXPRESS II联合研究，从真实世界层面考察了我国晚期NSCLC患者PD-L1表达水平以及与多类临床特征之间的相关性，并对比了多种PD-L1检测平台结果的一致性，为临床实践提供了一手宝贵资料。
【解读专家】
李媛 教授
复旦大学附属肿瘤医院病理科
博士，主任医师，博士生导师
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中华医学会病理学分会胸部学组 委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会常委、青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会胸部学组委员
中国女医师协会病理专委会常委
中国研究型医院学会病理学专业委员会青年委员会副主任委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委
上海抗癌协会青年理事
上海市临床病理质控中心胸部病理工作专家
中国临床肿瘤学会（CSCO） 青年委员
中国合格评定国家认可委员会（CNAS）评审员
多本国内外杂志审稿人
【解读专家】
蒋莉莉 教授
四川大学华西医院病理科副主任医师
博士，副主任医师，硕士导师
中华医学会病理分会胸部疾病学组委员
中华医学会病理分会教工组副组长
中国医师协会病理科医师分会青年委员会委员
四川省医学会病理学专业委员会委员
四川省医学会呼吸病专委会间质性肺疾病学组副组长
四川省肿瘤学会（SCS）肺癌专业委员会常务委员
专业方向：肺肿瘤及间质性疾病的病理诊断和基础研究
主持国家自然科学基金和省科技厅重点项目各1项，参与多项
发表SCI收录论文40余篇（第一作者或通讯作者20余篇）
研究概述
该研究是一项全国多中心、回顾性、观察性研究，自2019年1月1日-2020年6月29日期间采集879例符合检测要求的IIIB/IV期NSCLC样本。71%为IV期肿瘤样本，71.7%为肺腺癌样本，66.4%来自于原发病灶。病灶组织样本行福尔马林固定石蜡包埋处理，制备4-5 μm切片，行PD-L1免疫组化检测，使用22C3 PharmDx实施PD-L1检测。
研究主要目的为利用PD-L1 IHC 22C3 PharmDx抗体检测IIIB/IV期NSCLC患者PD-L1表达水平及分布频率。次要目的为：①揭示PD-L1表达与基线人口学、临床病理学特征、遗传学特征（EGFR/ALK）相关性；②评估利用22C3抗体在其他平台实施PD-L1临床检测的合理性。
主要研究结果
PD-L1不同表达水平的分布频率
879例NSCLC患者肿瘤组织中PD-L1不同表达水平分布频率如下：
PD-L1表达水平与临床病理特征之间的相关性
如下图所示，PD-L1高表达（TPS≥50%）富集于<75岁、男性、吸烟史以及ECOG PS 0-1人群：
另外，鳞状NSCLC人群PD-L1表达水平略高于非鳞NSCLC，但无统计学差异。不同TNM分期、原发或转移灶、手术或活检样本、不同取样部位间的PD-L1表达水平未呈现出显著差异。
EGFR/ALK突变状态与PD-L1表达水平的相关性
综合考虑两类驱动基因突变状态，可预测PD-L1表达水平：
ALK或EGFR突变型相比ALK-野生型（WT）/EGFR-WT：PD-L1高表达水平比例显著更低 （13.2% vs 28.0%，p=0.0009）；
EGFR突变人群PD-L1水平显著更低：
EGFR突变型与EGFR-WT人群相比PD-L1 TPS≥50%人群占比显著更低，分别为14.3% vs 27.4%（p=0.0017）；
ALK突变状态对PD-L1表达水平无显著影响。
22C3抗体在PharmDx与其他平台实施PD-L1检测结果的一致性
研究中有248例患者样本使用22C3抗体在其他平台实施经验证的实验室自建方法进行检测，其中99例使用Dako ASL48平台检测，149例使用Ventana BenchMark平台检测，与22C3 PharmDx相比：
Dako ASL48平台检测 TPS<1%结果完全一致，TPS 1-49%比例略低（23.2% vs 24.2%）,TPS≥50%比例略高（29.3% vs 28.3%）;
Ventana BenchMark平台检测TPS＜1%比例略高（40.9% vs 39.6%）, TPS 1-49%比例略高（34.9% vs 30.9%），TPS≥50%比例略低（24.2% vs 29.5%）。
结论与讨论
该研究中我国晚期NSCLC患者PD-L1表达水平与全球EXPRESS研究中报道的结果一致。年龄、性别、吸烟史、PS评分及EGFR/ALK突变状态均可影响PD-L1表达。22C3抗体可作为评估PD-L1水平的可选方法。
相比于EXPRESS研究，本研究将考察对象聚焦于中国NSCLC患者群体，对我国临床实践具有更重要的参考价值。
部分早先研究认为，PD-L1表达水平与性别、年龄、吸烟史或PS评分无关。然而，本研究发现男性、现阶段/先前吸烟、PS评分较好的患者与更高的PD-L1表达水平显著相关。从生物学机制上加以解释，考虑烟草暴露诱发慢性炎症，并上调IFN-γ，后者引发PD-L1表达上调。且已有研究表明，更高的日吸烟量、更久的吸烟史、现阶段吸烟与更高的PD-L1表达水平显著相关。考虑到我国男性吸烟率高于女性，可以解释该研究中PD-L1表达的性别差异。
值得一提的是，本研究纳入58例脑转移患者，而此类患者往往在临床研究的入排阶段被排除。该研究发现，脑转移病灶PD-L1表达水平分布频次与其他组织样本一致。结合早前研究结果，脑转移病灶与原发病灶PD-L1表达水平一致，提示免疫治疗在脑转移NSCLC患者中具有一定治疗潜力。
另外，该研究发现PD-L1检测抗体22C3克隆在PharmDx平台的检测结果与Dako ASL48、Ventana BenchMark平台相一致。该结果具有重要的实践指导意义，提示22C3抗体可在更多的检测平台获得可靠的检测结果。
但该研究仍具有一定局限性。第一，该研究为回顾性研究。第二，该研究未分析EGFR/ALK不同亚型突变及其他类型驱动基因如KRAS与PD-L1表达水平的相关性。第三，22C3在其他平台的检测相关性需要在更大临床样本中得到验证。
参考文献
1.Twomey JD, et al. AAPS J. 2021 Mar; 23(2): 39.
2.Dietel M, et al. Lung Cancer. 2019 Aug;134:174-179
审批号：MI-PD1-2181-CN
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