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靶向治疗改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗模式，极大地改善了晚期NSCLC的生存，目前大约60%左右的NSCLC患者可以发现具有治疗意义的靶点，因此，目前国内外的NSCLC指南均推荐在治疗前进行包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、MET 14 SKIPPING、 RET、 NTRK1/2/3、 KRAS、 HER2在内的多基因检测，而且这一panel的成员还在持续增加中。
近期《自然》（NATURE）杂志发表了1篇文章，发现一个全新的NSCLC融合突变-CLIP1-LTK。CLIP1-LTK是由日本研究者通过多机构肺癌基因组筛查平台（LC-SCRUM-Asia）发起的一项研究发现的，通过分析2020年10月至2020年12月期间的75个NSCLC样本，在其中1例患者上鉴定出了定位在染色体12q24的CLIP基因与15q15 LTK的融合转录本。进一步分析发现，在NSCLC中约有0.4%（2/542）的CLIP1-LTK融合突变存在。
与其他突变类似，CLIP1-LTK突变同样发生腺癌当中，且本研究的3例患者均为既往吸烟患者， 2例为男性，关于其详细的流行病学信息与好发人群仍需要更大样本量的数据支撑。另一方面，本研究中携带CLIP1-LTK融合突变的患者未发现其他的已知突变，因此作者推测，该突变可能是肺癌发生过程中的驱动突变。
CLIP1-LTK患者的基线特征：
考虑到LTK与ALK同为ALK/LTK受体酪氨酸激酶亚家族成员，且LTK与ALK的激酶域同源性高达80%，因此，作者推测ALK抑制剂可能会对该融合突变有效，体外实验证实劳拉替尼10 nM几乎完全抑制CLIP1-LTK活性。并成功应用劳拉替尼治疗1例患者，取得了不错的疗效。
思 考：
CLIP1-LTK是否能够成为下一个肺癌靶点？
目前来看，还为时尚早，仍需要更多的数据来证实。此外，关于CLIP1-LTK的检测问题，常规的NGS是否够用，其他检测方法的补充等。目前，NSCLC驱动基因饼图的“unknown”部分越来越小，但仍有很长的路要走，期待更多罕见靶点的发现。
关于这一靶点的治疗问题，临床前和临床实践中均发现ALK抑制剂的潜在治疗作用，这一作用可能来自LTK与ALK的高度同源性原因，与之类似的是ALK与ROS1，2者同样存在高度同源，因此,药物往往可以互通，但是，劳拉替尼以外的其他ALK抑制剂是否对CLIP1-LTK有效仍有待证实。
在《NATURE》上发表的原文首页：
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