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多效药丸的“壮观”结果使医生们感到迷惑

2022-10-19作者：论坛报沐雨资讯

非原创

作者：广东省人民医院陈鲁原

新的研究表明，最近经历过心肌梗死的患者如果服用“多效药丸（Polypill）”，可以预防发生心血管事件或心血管死亡的风险。

上个月发表在《新英格兰医学杂志》(the New England Journal of Medicine)上的一篇文章报道了SECURE（Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in the elderly）试验的这一结果。

8月26日，在2022年欧洲心脏病学会年会（ESC）上公布了一项由西班牙国家心血管研究中心(CNIC)牵头组织的SECURE研究。其结果显示，心肌梗死发生后，与常规治疗（即单用各种心血管病二级预防药物）相比，包含阿司匹林100 mg、ACEI（雷米普利2.5 mg或5 mg或10 mg）、阿托伐他汀（20 mg或40 mg）的多效药丸（polypill），可显著降低主要不良心血管事件发生风险。

SECURE研究是一项开放、随机、对照研究，旨在比较多效药丸与传统自由组合药物治疗，对已有心肌梗死的患者再发心血管终点事件的影响。

这项随机对照研究入选了7个欧洲国家113家中心的2499例在既往6个月内发生心梗的老年患者，随机分入多效药丸或常规治疗组。参与者的平均年龄为76岁，其中，31%为女性。77.9%的患者有高血压，57.4%有糖尿病；患者从心梗发作至随机分组的中位时间为8天，中位随访时间36个月。

SECURE试验分析了四种主要心血管事件的发生率：心血管原因导致的死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风和紧急冠状动脉血运重建（恢复阻塞的冠状动脉的血流）。

研究结果显示，多效药组的主要终点事件风险较常规治疗组降低了24%（9.5% vs. 12.7%），主要是心血管死亡风险的降低，降幅为33%。关键次要终点事件（包括心血管死亡、非致死性1型心梗、非致死性缺血性中风）发生风险也降低了30%（8.2% vs. 11.7%）。

Polypill是如何减少心血管事件的？问题集中在试验数据中的一个谜题上: 两组的平均血压和血脂水平几乎相同的。多效药丸组24个月平均收缩压和舒张压分别为135.2 mmHg和74.8 mmHg。常规治疗组分别为135.5 mmHg和74.9 mmHg。同样地，“两组之间的低密度脂蛋白-胆固醇水平随时间的推移没有发现实质性的差异，在24个月的时候，多效药丸组平均值为67.7 mg/dL，而常规护理组为67.2 mg/dL，”研究人员说。

这让一些临床医生摸不着头脑。Polypill显著的心血管保护作用来自哪里？

依从性的问题？

研究人员使用Morisky药物依从性量表来衡量参与者对其药物治疗方案的依从性，发现polypill组患者的治疗更具依从性。他们报告说，接受polypill治疗的患者在6个月（70.6%对62.7%）和24个月（74.1%对63.2%）时更可能具有高水平的依从性。该研究的负责人、纽约市西奈山医院（Mount Sinai Hospital ）的首席医师瓦伦丁·福斯特（Valentín Fuster）医学博士在2022年ESC大会上说:“可能，坚持（adherence）是这一现象发生的最重要原因。”

SECURE研究的首席研究员Valentín Fuster博士

研究人员说，对这些发现的一种解释是，更大的依从性导致了有益的效果，而这些效果并未反映在血脂和血压测量中。或者，他们认为，开放标签试验设计可能导致不同组之间的健康行为不同。

加州洛杉矶Cedars Sinai医疗中心预防心脏病主任Martha Gulati医学博士说：她喜欢复方药物的想法。但她对SECURE的血压和脂质没有差异表示怀疑。“如果你更坚持，为什么你的低密度脂蛋白不会更低，为什么你的血压不会更低?”她质疑道。

医生们感到迷惑

伊森·j·韦斯（Ethan J. Weiss）医学博士是加州大学（University of California）旧金山分校的心脏病学家和志愿临床医学副教授（volunteer associate clinical professor），他说SECURE的结果是“惊人的”，但似乎与生物标志物的测量相脱节，这“并不是一个干净的故事”。

韦斯说：“如果你在论证这是一种改善依从性的方法……你会在生物标志物读数中客观地看到一些改善依从的证据。”。试图理解多效药丸的作用需要更多的想象力。“或者它会让你说，‘谁在乎机制是什么?这些人做得更好，仅此而已，这才是最重要的，”他说。韦斯说，他预计，在改变临床实践之前，可能需要对SECURE试验的结果进行某种程度的再验证。

俄亥俄州克利夫兰诊所心脏和血管研究所首席学术官史蒂文·E·尼森（Steven E.Nissen）博士认为，SECURE试验的结果“毫无意义”。尼森说：“如果他们在药物设计用于干预的生物标志物上得到了相同的结果，为什么（主要结果）结果不同？这完全无法解释。”。

“重要的医学原则之一就是个体化治疗。”尼森认为：“不是每个人都需要相同幅度的降低血压或降低低密度脂蛋白胆固醇。如果患者的血压没有得到充分的降低，就给他们更高剂量或添加另一种药剂。”

他补充说，在人们获得医疗资源较少的国家，复方制剂可能是一种合理的初级预防。在这种情况下，一种低成本、简单的治疗策略可能会有好处。但尼森仍然没有看到复方制剂在二级预防中的作用。他说:“我认为我们必须非常仔细地审视科学，并试图理解这是否实际上是明智的。”“我们可能需要另一项研究来看看这是否可以被重复。”

支持的观点

对于Dhruv S. Kazi医学博士来说，SECURE试验的结果提供了一个机会，重新引发了关于多效药丸用于心血管保护的讨论。这些讨论和研究已经进行了近20年。马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心Richard A.和Susan F.Smith心脏病学成果研究中心副主任Kazi，使用模型研究了多效药丸在不同国家的预期成本效益。

虽然多效药丸可以提高患者对处方药物的依从性，但Kazi和同事们发现，治疗差距“往往在医生层面”，许多患者没有开出他们可以从中受益的所有药物。多效药丸的供应可以帮助解决这些差距。与此同时，许多患者，甚至是那些收入较高的人，可能会强烈偏好服用单一药片。Kazi的研究还表明，随着国家的发展，多效药丸的方法可能在经济上更具吸引力，因为成功的治疗可以避免治疗成本更高的心血管事件。

卡兹说:“在美国，要想让这项技术发挥作用，我们需要一种既能广泛使用，又能负担得起的多效药丸。”“这将需要一个有远见的推动者”才能实现这一目标。这可能包括慈善基金会。但对于巴塞罗那的Ferrer公司来说，这也可能是一个商机，这家公司为SECURE试验提供了多效药丸。

支持多效药丸的临床和经济证据是令人信服的，卡兹说:“我们必须着手实施一些有效的、有潜力大规模改善人口健康的东西。”

来源：鲁原心论坛

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