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新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼自2017年在我国获批上市以来，已在转移性结直肠癌（mCRC）、胃肠道间质瘤（GIST）、肝细胞癌（HCC）等多种恶性肿瘤治疗中展示出显著临床获益。随着其在临床应用的日益广泛，寻求最佳的个体化精准用药模式也逐步成为关注热点。在真实世界中，如何选择合适的使用剂量、减轻不良反应、兼顾疗效和耐受性以及实现更好生存获益等问题仍需更多探索和优化。
值此第8届BEST大会之际，《中国医学论坛报》特邀河南省人民医院胡金龙教授、中国人民解放军总医院第五医学中心张林枝教授和中山大学附属肿瘤医院骆卉妍教授，共同探讨瑞戈非尼在中国患者真实世界临床应用中的最佳实践。本文整理访谈内容如下，供读者交流讨论。
胡金龙教授：基因检测指导精准治疗，循证医学助力患者获益
河南省人民医院 胡金龙教授
胡教授在访谈中分享的病例为直肠腺癌伴肝转移患者，一线治疗时曾为患者推荐手术切除治疗，但患者和家属最终选择进行前线FOLFOX6、贝伐珠单抗+卡培他滨、西妥昔单抗+FOLFIRI等药物治疗方案。虽然后续肝转移病灶也进行射频治疗，但效果可能不如更早选择局部治疗理想，因此在治疗方案选择中，患者和家属的配合也至关重要。这也再次证明晚期CRC治疗应采用综合治疗理念，无论作为根治性治疗抑或姑息治疗，对于有局部治疗机会的患者，在适当的时机仍需进行局部治疗。
在本例患者后线治疗选择中，根据循证医学证据，TKI药物瑞戈非尼已被获批CRC三线治疗，因此为患者采用瑞戈非尼单药治疗，但未获得明显疗效；由于患者基因检测显示为微卫星稳定（MMS）状态，根据美国临床肿瘤学会（ASCO）会议报道的REGONIVO研究显示，对于MMS患者，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗疗效较好，因此在瑞戈非尼的基础上加用PD-1单抗治疗，患者病情得到了显著改善。由于治疗过程中患者出现了较为严重的免疫相关性肠炎，遂改为瑞戈非尼单药维持治疗。
对此，胡教授总结到，抗血管生成靶向药物和免疫药物都可调控肿瘤免疫微环境，具有相互协同作用，二者联合治疗在多种肿瘤中也已显示出不错的疗效，已成为未来主流的实践方向。希望进一步加快相关的研究步伐，为患者提供更多更好的治疗方案。
张林枝教授：肝癌双肺多发转移，瑞戈非尼序贯索拉非尼治疗实现CR
肝癌是中国高发肿瘤之一，死亡率较高，且一旦发生转移将为治疗带来极大挑战和困难，尤其是多发转移患者，局部治疗受限，对化疗不敏感，瑞戈非尼的问世为这部分患者带来了新的选择。本病例中的患者，2017年5月继索拉非尼治疗仅仅2个月后发生快速进展，如何选择后续治疗方案尤为重要。基于Checkmate 040研究考虑纳武利尤单抗治疗，但基因测序结果提示患者存在耐药位点，免疫治疗会有发生超进展的风险。根据RESORCE研究结果显示，瑞戈非尼对于索拉非尼治疗进展后的肝癌患者可实现总生存期（OS）获益，索拉非尼治疗失败后序贯瑞戈非尼治疗可使肝癌患者中位OS延长至26个月，因此为该患者选择瑞戈非尼治疗，令人欣喜的是，患者用药3个月后疗效显著，且病灶持续缩小，最终达到完全缓解（CR）。本案例再次为瑞戈非尼在真实世界中的可观疗效添砖加瓦，成为又一力证。
瑞戈非尼在二线治疗中占据重要地位，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、NCCN和CSCO等各大指南均推荐瑞戈非尼作为晚期肝癌患者二线治疗方案。且大量真实世界研究也证实，瑞戈非尼可为患者实现较好OS获益，OS最长可达35个月。瑞戈非尼能够取得如此亮眼疗效，无疑得益于其多靶点效应，可作用于RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等多个通路靶点，同时参与肿瘤发生发展中的各个环节，在肿瘤细胞生存、转移及免疫微环境调节方面均发挥重要作用，从而可更加全面抑制肿瘤，获得更好临床疗效。
骆卉妍教授：瑞戈非尼助力结直肠癌全程管理，真实世界探索创造更大价值
药物上市之后开展真实世界研究非常有必要，上市前的随机对照试验（RCT）往往是在理想状态下进行的，对入组患者的要求十分严格，治疗过程中的剂量调整也需遵循较为严格的流程。而在实际临床实践中，存在诸多RCT研究中无法覆盖的情况。通过开展真实世界临床研究，可以在真实的临床实践环境下对患者进行治疗观察和不良反应监控，对临床实践的指导价值更大。值得一提的是，周爱萍教授团队发布的瑞戈非尼单中心/多中心真实世界数据结果，OS分别达到了16.7个月和14.1个月，较既往研究疗效更好。研究表明，瑞戈非尼日剂量120 mg可能是更适合中国人群的使用剂量。这两项研究从多个方面为临床实践提供指导，然而研究仍受限于病例数较少。未来随着瑞戈非尼临床应用积累的数据越来越多，更大规模的真实世界数据将会创造更高的价值。
随着新的治疗药物及治疗方式的出现，晚期结直肠癌更优的治疗策略也在探索之中。如REVERCE研究对晚期结直肠癌三线治疗中瑞戈非尼和西妥昔单抗+化疗的用药顺序进行了探索，显示先用瑞戈非尼患者获益更好。另外REGONIVO等研究也对瑞戈非尼的联合方案进行了探索，其中瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的客观缓解率（ORR）可达33%。这些疗效更优的联合治疗方式也为医生的临床实践带来更多信心，为患者带来更多的生存希望。
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