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摘 要
当今社会已经逐步进入老龄化，老年人群中慢性肾脏病发生风险显著增加，常合并心血管疾病、糖尿病等共病，形成心血管－肾脏－代谢（CKM）综合征。目前的研究证据表明，对于CKM综合征患者，联合治疗可通过改善代谢、血流动力学、抗炎和抗纤维化等机制途径，协同保护肾脏和心脏。本文复习相关文献，就肾素－血管紧张素系统抑制剂、钠－葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂四类药物的药理学特征及作用机制进行综述，旨在为临床治疗提供理论依据和参考，以更好地应对CKM综合征患者复杂的共病状态，优化治疗方案，改善患者预后。
根据《联合国第27版全球人口估计和预测报告》，预计到2050年，全球＞65岁人群占比超过16%。中国第七次人口普查数据显示，预计2050年中国老年人口将达4.80亿人，占总人口的37.8%[1]。1/3以上的＞70岁人群患有中～重度慢性肾脏病（CKD）[2]。美国心脏协会在其关于心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征健康的科学声明中指出，老年CKD患者常合并高血压、糖尿病等多种CKM综合征风险因素，形成恶性循环[3]。因此，老年人群无疑是CKM综合征的关键群体，系统地理解肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（SGLT2i）、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA）以及胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）激动剂（GLP-1RA）的药代动力学特点、药理作用及机制，对于全面有效治疗老年CKM综合征具有至关重要的意义。
老年CKM综合征的病理生理特征
CKM综合征是一种全身性疾病，其特征是代谢危险因素、CKD和心血管系统之间的病理生理相互作用，导致多器官功能障碍和心血管不良结局高发生率。CKM综合征的病理生理学后果反映了代谢危险因素、CKD和心血管系统之间的多方向关系（图1）[4]。
图1 心血管-肾脏-代谢综合征的概念图[4]
肥胖、代谢异常、血脂异常和高血压会导致糖尿病、CKD和主要心血管疾病（CVD）亚型的发生和进展[5]。肥胖，尤其是内脏脂肪过多，与胰岛素抵抗、血脂异常和高血压密切相关，并被认为是一种慢性炎症状态，会增强肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素（IL）-6等促炎细胞因子的产生[6]。此外，不健康的脂肪组织与脂肪因子（脂联素和瘦素）分泌失衡有关，导致血管张力增加、交感神经系统过度活跃以及RAS激活[6]。醛固酮生成增多和盐皮质激素受体（MR）上调通过多种途径激活炎症和纤维化，从而加速肾脏和心血管损伤[7]。
在肾脏层面，高水平的胰高血糖素和氨基酸会降低入球小动脉阻力（血管舒张），增加肾小球灌注，而血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的生成增加则会增加出球小动脉阻力（血管收缩）[8]。在持续高血糖的情况下，近端小管通过上调SGLT2转运蛋白增强葡萄糖和氯化钠的摄取，减少了向致密斑的溶质转运，从而抑制了肾小管-肾小球反馈和腺苷介导的入球小动脉血管收缩，进一步加剧了高灌注。肾小球血管张力和灌注失衡增加肾小球内压力和高滤过倾向[9]。在此过程中，老年人的肾脏生理改变作为一个多维度、渐进性的过程，涉及结构萎缩、功能减退、细胞衰老、代谢紊乱和炎症激活等多个层面，这些变化与代谢紊乱交织在一起，显著增加了CKD风险，并影响全身代谢和内环境稳定[10]。
晚期糖基化终末产物（AGE）由葡萄糖及其相关代谢产物与蛋白质（氨基酸）相互作用形成，会与其膜结合受体（RAGE）发生反应[11]。RAGE存在于肾脏的多种细胞中，包括足细胞、系膜细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞和巨噬细胞[11]。AGE-RAGE激活涉及多种信号通路，包括免疫通路和转录因子、巨噬细胞迁移、促炎细胞因子［如IL-6、TNF-α和血管细胞黏附分子1（VCAM-1）］的产生、促纤维化转化生长因子β（TGF-β）表达增加以及氧化应激通过刺激烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）产生活性氧（ROS）[11]。上述因素导致肾脏中的常驻巨噬细胞网络释放促炎细胞因子并激活炎症通路，随后募集更多的炎症细胞，进一步上调炎症细胞因子、趋化因子的产生，最终导致促纤维化细胞和通路的形成[12]。
四类药物的药理作用及机制
与老年CKM综合征相关的血管、心脏和肾脏损伤的机制大致分为代谢紊乱、血流动力学失衡、炎症和纤维化。最新的治疗进展表明，RASi、SGLT2i、GLP-1RA及ns-MRA对醛固酮的抑制作用已被纳入指南指导下的药物治疗方案[13]。四类药物从不同角度协同作用于CKM综合征的核心病理环节。
改善代谢 RASi通过抑制AngⅡ生成或阻断其受体，从而扩张血管，减少血容量，降低外周阻力来发挥降压作用[14]。而SGLT2i的降压机制是多方面的：①通过抑制近端小管Na+和葡萄糖的重吸收，增加Na+和葡萄糖的排泄，降低远端小管液和间质之间的渗透梯度，产生渗透性利尿作用，每日增加排尿300～400 ml，有助于减轻组织充血而不显著减少血管内容量[15]。②通过激活电压门控K+通道和蛋白激酶G来改善内皮功能，降低血管阻力，诱导血管舒张[16]。③SGLT2i还能通过肾单位重构，降低肾小球高滤过，改善肾脏血流动力学来实现降压[17]。这对于老年2型糖尿病患者尤其重要，因为高滤过状态在晚期肾病进展中仍然存在，即使在肾小球数量减少的情况下，仍然可能发生单个肾小球水平的高滤过[18]。
近年来的研究已经证实，GLP-1RA通过模拟天然GLP-1的生物活性，有效降低血糖水平，而不增加低血糖风险。①通过激活胰腺β细胞GLP-1R，激活环磷酸腺苷（cAMP）反应元件结合蛋白（CREB），促进胰岛素的合成和分泌。此外，GLP-1RA还能通过激活PI3K/Akt信号通路，维持胰岛β细胞的存活和促进其增殖，从而增强胰岛素分泌[19]。②通过激活α细胞GLP-1R，影响细胞内cAMP的产生，抑制胰高血糖素的分泌[20]。③激活δ细胞GLP-1R，促进生长抑素的分泌。生长抑素作为一种抑制性激素，抑制胰高血糖素的分泌，从而在局部胰岛环境中形成抑制性环境，降低胰高血糖素的分泌[21]。④通过延迟胃排空和降低食欲来降低血糖生成速率，这也有助于总体血糖控制[22]。GLP-1RA发挥多重降糖作用，可能对超重和肥胖患者更有利。然而，对于虚弱或营养不良的老年人，这种体重减轻可能有害，在开始使用此类药物治疗时应该权衡利弊[23]。
SGLT2i对血脂的影响结论不一。有研究称SGLT2i可调节血清脂蛋白水平，改善脂蛋白的组成和比例，减少致动脉粥样硬化的脂蛋白颗粒，同时增加高密度脂蛋白（HDL）的水平[24]。尽管没有直接观察到SGLT2i与主要尿酸转运蛋白之间的相互作用，但有研究表明，SGLT2i可能通过增加尿液葡萄糖浓度，促进尿酸通过葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）进入肾小管腔，从而增加尿酸的排泄[25]。
抗炎和抗纤维化 GLP-1RA通过与GLP-1R结合，激活cAMP信号通路，下调NADPH氧化酶活性，减少ROS生成，抑制核因子κB（NF-κB）激活，降低促炎因子表达，阻断免疫细胞浸润；同时上调血红蛋白氧合酶（HO-1）表达，抑制凋亡信号通路，在肾脏和心脏中发挥抗炎和抗纤维化保护作用[26-27]。
ns-MRA与MR结合后移位至细胞核，直接抑制促炎和促纤维化基因转录，主要作用于肾脏关键细胞（巨噬细胞、肌成纤维细胞、足细胞和系膜细胞），减少促纤维化介质（ROS、趋化因子、细胞因子及黏附分子）的产生[28]。与传统甾体类药物相比，ns-MRA对其他非靶向组织的影响较小，减少了非特异性不良反应。在老年人群，这种选择性和特异性尤为重要，因为老年人的生理功能减退，对药物的耐受性较差，非特异性不良反应可能会进一步加重老年人的健康问题。
调节血流动力学 SGLT2i通过降低血压、改善心脏功能、减轻肾脏负荷、减轻体重、改善动脉僵硬度和减轻氧化应激调节血流动力学，从而发挥显著的肾脏和心血管保护作用[17]。这些作用不仅改善了老年人的慢性疾病预后，还显著提高了生活质量，具有重要的临床应用价值。
四类药物的药代动力学特征
本综述涉及的四类药物间无具有临床意义的药代动力学相互作用。RASi以肾脏排泄为主导（仅福辛普利为双通道排泄）或少量经CYP450代谢[14]，SGLT2i主要依赖尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）介导的葡萄糖醛酸化代谢及肾/粪双通道清除[29]，GLP-1RA作为肽类药物不经肝酶代谢而通过蛋白水解途径消除[30]，非奈利酮则主要经CYP3A4/CYP2C8代谢及肾脏排泄，与强效CYP3A4抑制剂联用时需调整剂量，但与其他三类药物无关[31]。在肾功能不全患者中，当eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)时RASi及SGLT2i需减量或禁用，GLP-1RA禁用于严重肾功能损伤患者[13]（表1）。
在老年患者中，Reid等[32]研究显示，>65岁者口服血管紧张素转换酶抑制剂后活性成分药时曲线下面积（AUC）增加20%～150%，肾清除率降低25%～39%，作用时间延长，故建议老年患者从小剂量起始治疗。Israili等[33]总结发现，坎地沙坦、厄贝沙坦和依普沙坦在老年人群中的Cmax与AUC均升高50%～100%，主要因生物利用度增加或肾清除下降，但无需因年龄调整起始剂量。Lunati等[34]真实世界研究显示，≥80岁患者SGLT2i稳态AUC较<75岁组升高约30%，半衰期不变，无需因年龄减量。目前，针对非奈利酮和GLP-1RA在老年人群中药代动力学特征的研究较少，《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》指出，老年人群合理服用非奈利酮无需调整剂量[31]（表1）。
表1 部分RASi、SGLT2i、ns-MRA、GLP-1RA的药代动力学
TMAX：达峰时间；eGFR：估算肾小球滤过率［ml/(min·1.73 m2)］；RASi：肾素-血管紧张素系统抑制剂；SGLT2i：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；GLP-1RA：胰高血糖素样肽1受体激动剂；ns-MRA：非甾体盐皮质激素受体拮抗剂；CYP：细胞色素P450酶；UGT：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶
小 结
基于老年CKM综合征特点及上述关键药物的作用机制，联合应用不同类别的药物可覆盖更广泛的靶点。在未来的研究中，期望进一步聚焦于发掘更多特异性药物靶点，深入探索这些靶点在CKM综合征中的具体作用机制，同时，深化对这些药物药理学机制的探索，尤其是在药物协同作用方面，为老年患者CKM综合征的治疗提供更精准的理论依据和实践指导。
参考文献
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来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号
作者：王秋霞 张炯（审校）
作者单位：南京中医药大学金陵临床医学院（东部战区总医院）硕士研究生（王秋霞）；国家肾脏疾病临床医学研究中心（南京，210016）
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