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全球范围内宫颈癌的疾病负担较重，2020年全球恶性肿瘤流行病学数据显示，宫颈癌新发和死亡病例数均位居于女性恶性肿瘤的第四位，仅次于乳腺癌、肺癌和结直肠癌1。2020年我国宫颈癌新发病例和死亡病例分别占全球的18%和17%1-2。此外，一项最新预测性研究显示，预计2030年我国宫颈癌新发病例和死亡病例较2020年分别增长54.6%和109%3。局部晚期宫颈癌（LACC）具有局部病灶手术困难的特点，目前LACC的标准治疗方案为同步放化疗5-6，然而高危LACC患者的预后仍然较差7-8，仍有待探索新的治疗方案。
本文有幸邀请到北京协和医院的彭澎教授为我们介绍局部晚期宫颈癌治疗的革新之路。
彭澎 副教授
北京协和医院妇科肿瘤中心 副主任
中华医学会妇科肿瘤分会青年委员会 委员
北京医学会妇科肿瘤分会青年委员会 副主任委员
亟待突破：LACC的诊疗现状
1.LACC的定义、疾病特征及预后
参考FIGO 2018分期，广义的LACC指IB3~ⅣA期这类人群4,9。预估全球范围内LACC占所有宫颈癌的中位比例为37%，北美区域占比最低，而亚洲国家占比最高，中国LACC占比为51%10。LACC患者淋巴结转移、宫旁受累、淋巴/血管浸润等复发因素的发生率较高，其5年OS率只有50-60%11。
图1. 广义的LACC人群定义
2.同步放化疗治疗LACC的获益仍有待进一步提高
基于五项评估放化疗的大型随机试验的结果，自1999年起美国国家癌症中心提出所有LACC患者应接受同步放化疗。这些研究结果表明，同步放化疗较单独放疗的五年OS率有10%-15%的优势12。至今，国内外权威指南如NCCN和CSCO指南仍推荐同步放化疗作为LACC的标准治疗方案5,6。然而，接受同步放化疗的LACC患者预后仍不佳：LACC患者接受同步放化疗的预后与FIGO分期密切相关，FIGO III-IVA期的LACC患者的5年OS率仅为32%~42%，低于IB-IIB期患者的70%~83%7；LACC患者接受同步放化疗的预后与有无淋巴结受累相关，盆腔+腹主动脉淋巴结阳性患者的3年OS率仅为57.1%8。因此，如何改善LACC患者的预后，亟需持续探索。
老路新走：LACC的传统治疗探索
1. Meta分析：同步放化疗后手术切除 vs. 同步放化疗未能改善LACC患者生存13
一项Meta分析研究，纳入5项研究，共386例患者，分析总生存情况：同步放化疗后手术切除 vs. 同步放化疗的死亡率无差异（OR=1.01; 95% CI=0.58-1.78; p=0.968）；纳入7项研究，共837例患者，分析复发情况：同步放化疗后手术切除 vs. 同步放化疗的局部复发风险显著降低（局部复发风险：OR=0.56; 95% CI=0.33-0.96; p=0.034），远处复发风险无差异（远处复发风险：OR=0.88; 95% CI=0.54-1.45; p=0.621）。同步放化疗后手术切除未能改善LACC患者的生存，但似乎可以降低复发风险，鉴于同步放化疗后手术切除可能带来的较高并发症发生率，除高度选择性的个别患者外（如同步放化疗后影像学显示仍有宫颈局部残留病灶的患者），在同步放化疗后应避免使用手术。
2. III期研究：新辅助化疗+手术 vs. 同步放化疗未能改善LACC患者生存14
一项单中心、随机、对照、III期研究结果显示，新辅助化疗+手术组的LACC患者无疾病生存率显著低于同步放化疗：5年DFS率分别为69.3%和76.7%（HR 1.38; 95%CI:1.02-1.87, p=0.038），两个治疗组的5年OS率无显著性差异：75.4% vs. 74.7%(HR 1.025; 95%CI:0.752-1.398, p=0.87)。因此，新辅助化疗+手术仅作为缺乏放疗条件、或患者无法接受放疗时的备选治疗措施，不能作为LACC的首选治疗。
3. III期OUTBACK研究：同步放化疗+辅助化疗 vs. 同步放化疗未能改善LACC患者生存15
由于担心放疗野不能完全覆盖可能的转移区域，以及担心同步化疗使用的铂类单药不能完全杀灭肿瘤，既往很多中心对于III期及以上的LACC患者采用同步放化疗联合系统性化疗。但是多中心、随机、前瞻性III期OUTBACK研究显示同步放化疗+辅助化疗 vs. 同步放化疗治疗LACC患者PFS率和OS率均无显著性差异：5年PFS率：63% vs. 62%(HR 0.86; 95%CI:0.69–1.08,p=0.58)；5年OS率：72% vs. 71%（HR 0.90; 95%CI:0.70–1.17,p=0·81）。而同步放化疗+辅助化疗组的毒副反应明显增加。
4. III期INTERLACE研究：诱导化疗+同步放化疗 vs. 同步放化疗显著改善LACC患者生存16
ESMO 2023大会上公布的INTERLACE研究显示诱导化疗+同步放化疗相较于同步放化疗显著改善LACC患者的PFS率和OS率：5年PFS率：73% vs. 64%(HR 0.65; 95%CI:0.46-0.91, p=0.013)； 5年OS率：80% vs. 72%（HR 0.61;95%CI: 0.40-0.91, p=0.04）。
新路初探：免疫联合放化疗的理论基础及探索
1. 宫颈癌主要由HPV驱动，HPV阳性与PD-L1表达增加显著相关
宫颈癌的主要病因是高危型HPV（人乳头瘤病毒）感染，约96%的宫颈癌病例呈高危型HPV阳性，已证实HPV阳性与PD-L1表达增强明显相关，高危型HPV致癌蛋白可激活PD-1/PD-L1通路，导致免疫抑制17。
局部晚期宫颈癌标本的PD-L1阳性率（≥1%）高达88%，提示PD-1/PD-L1抑制剂治疗在这部分人群中具有治疗前景18。
2. 已证实免疫单药或联合治疗使复发/转移性宫颈癌治疗获益
KEYNOTE-158研究研究显示19,20，帕博利珠单抗治疗化疗期间/后进展的PD-1阳性(CPS ≥1)晚期宫颈癌，ORR达17.1%，帕博利珠单抗已成为化疗期间或化疗后进展的CPS≥1的复发/转移性宫颈癌的标准治疗。
KEYNOTE-826研究21,22，帕博利珠单抗＋化疗±贝伐珠单抗一线治疗PD-L1阳性 (CPS ≥1)的持续性、复发性或转移性宫颈癌，PFS和OS率均优于安慰剂+化疗±贝伐珠单抗。两个治疗组的ORR分别为68.1%和50.2%，12个月PFS率分别为45.6%和33.7%（HR 0.58，P＜0.0001），24个月OS率分别为53.5%和39.4%（HR 0.60，P＜0.0001），帕博利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗已成为CPS≥1的持续性、复发/转移性宫颈癌的一线标准治疗。
3. 放化疗与免疫治疗具有协同抗肿瘤的作用
DNA损伤药物（如顺铂）可通过多种方式促进免疫原性：增加新抗原库、增加抗原呈递、免疫原性细胞死亡、改变TME内的细胞因子环境、下调骨髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Tregs）来间接解除免疫抑制、影响PD-1/PD-L1的表达23。而放疗可激活T细胞介导的适应症免疫反应并产生远端效应24。化疗和放疗对免疫作用的影响机制为同步放化疗联合免疫药物治疗肿瘤提供了理论基础。
4. I期或者II期研究验证了免疫联合同步放化疗治疗LACC的安全性和可行性
一项II期研究纳入94例LACC患者，随机分为两组，组A在放化疗后序贯给予帕博利珠单抗治疗，组B为同步放化疗同时给予帕博利珠单抗。两个治疗组的缓解情况、3年DFS率和3年OS率均显示出初步的疗效和安全性25。
图2. 帕博利珠单抗联合同步放化疗两个组的缓解情况、
3年DFS率及OS率
NICOL是一项I期研究26，在16名LACC患者中探索纳武利尤单抗联合同步放化疗、并在同步放化疗后维持治疗的安全性和初步疗效，并为后续II期研究确定纳武利尤单抗的剂量。中位随访23.8个月，ORR达93.8%，CR率和PR率分别为50%和43.8%。中位PFS未达到，24个月PFS率为75%。
5. III期CALLA研究碰壁：度伐利尤单抗联合同步放化疗未能显著改善PFS
CALLA研究是一项随机、全球多中心、双盲的III期临床试验27，770例LACC患者随机分成两组：试验组接受同步放化疗联合度伐利尤单抗，对照组接受同步放化疗联合安慰剂。主要终点PFS未达到：与单独同步放化疗相比，度伐利尤单抗联合同步放化疗未显著改善高危LACC患者的PFS。
图3. 度伐利尤单抗联合同步放化疗组与安慰机组的无进展生存曲线
柳暗花明：KEYNOTE-A18开启高危
LACC的免疫时代
CALLA研究的失败，不能代表整个领域的失败，ESMO 2023大会上公布了KEYNOTE-A18首次中期分析的阳性结果，这也是全球首个取得阳性结果的免疫联合放化疗用于高危局部晚期宫颈癌的III期RCT研究。
共有1060例高危LACC患者随机分组接受帕博利珠单抗+同步放化疗（n=529）或安慰剂+同步放化疗（n=531），主要终点为PFS和OS28-29。
图4. KEYNOTE-A18研究的研究设计
首次中期分析：中位随访时间17.9个月，结果显示30：帕博利珠单抗+同步放化疗较安慰剂+同步放化疗：显著改善高危LACC患者的PFS：24个月PFS率分别为67.8% vs. 57.3%，两组的中位PFS均未达到（HR 0.70; 95%CI:0.55-0.89, P=0.0020），所有预设亚组的结果一致。OS数据尚未成熟，成熟度仅为42.9%，但已显示出获益趋势，24个月的OS率分别为87.2% vs. 80.8%(HR 0.73; 95%CI:0.49-1.07)。ORR分别为79.3%和75.9%，12个月的持续缓解率分别为81.4%和77.3%。帕博利珠单抗的安全性特征与既往报告研究中观察到的结果一致；未发现新的安全性信号，3级及以上治疗相关的不良事件（TRAE）发生率分别为67.0 % vs 60.6%。KEYNOTE-A18研究支持帕博利珠单抗联合同步放化疗作为高危LACC患者新的潜在的标准治疗方案。
图5. KEYNOTE-A18研究PFS和OS的结果
图6. KEYNOTE-A18研究ORR和DOR结果
同步放化疗是LACC患者的标准治疗方案，然而高危患者仍面临复发率更高，生存结局更差的局面。ESMO 2023大会上公布的KEYNOTE-A18研究最新结果显示帕博利珠单抗联合同步放化疗较单独放化疗可显著改善患者PFS，OS亦有获益趋势，安全性可控，这一方案将有望成为高危LACC患者的新标准治疗。
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